高尿酸血症与恶性肿瘤预后关系的研究进展

陈艳 魏华

【关键词】 高尿酸血症;恶性肿瘤;预后;机制

血尿酸是人体嘌呤通过黄嘌呤氧化还原酶（XOR）氧化作用产生的终产物，主要通过肾脏排泄，正常情况下，人体尿酸水平维持在平衡状态，约为2～4 mg·dL-1，男性及绝经后女性则处于相对较高水平，一般维持在4.75 mg·dL-1以下。高尿酸血症（hyperuicemia，HUA）是机体内尿酸合成增加或排泄减少引起血尿酸水平持续性升高的代谢性疾病[1]。近年来，随着经济水平的发展和人们膳食结构的改变，HUA的患病率逐年增加。既往研究表明，HUA可继发痛风，也可增加其他疾病尤其是心血管疾病、代谢系统疾病[2]、肾脏疾病的患病风险，加重冠心病[3]和高血压[4]，引发代谢综合征或增加慢性心衰风险[5-6]，加重主动脉疾病[7]、急性肾损伤，诱发或加重糖尿病[8]等。目前，大量临床研究和流行病学研究表明，HUA和多种恶性肿瘤的预后有着密切联系，HUA可作为肠道恶性肿瘤、血液系统肿瘤等的独立危险因素;但另有研究表明，其可抑制肿瘤的发生、发展。故目前HUA对恶性肿瘤的发生、发展及预后的作用仍存在争议。现将HUA与相关恶性肿瘤发生、发展、预后及机制的研究进展综述如下。

1 HUA与多种恶性肿瘤的研究现状

1.1 HUA与肺恶性肿瘤的关系 肺恶性肿瘤与HUA的相关性目前尚无定论。有学者认为，血尿酸水平与肺癌的发生、发展呈负相关。张业等[9]研究提出，血尿酸是人体血清中含量最高的抗氧化物质，其对103例肺占位病变（其中良性病变者50例，肺癌患者53例）患者进行回顾分析，发现肺良性病变组血尿酸值为（251.34±88.98） μmol·L-1，肺癌组血尿酸值为（299.36±136.66） μmol·L-1（P = 0.039），进一步对肺癌危险因素进行Logistic回归分析发现，HUA患者发生肺癌的风险是低尿酸血症组的0.993倍（P = 0.017），故指出低血尿酸水平促进肺癌的发生、发展。杨辉等[10]研究指出，肺癌的恶性程度越高、临床分期越高，其血尿酸水平则越低。这与HORSFALL等[11]的研究结果一致，其从健康改善网络初级保健研究数据库中提取2000年1月1日至2012年12月31日确诊为肺恶性肿瘤的1015例患者并随访其血尿酸水平，发现血尿酸水平在100～250 μmol·L-1时肺癌的发生率最高，血尿酸每增加100 μmol·L-1，肺癌的发病率即下降28%（IRR = 0.95，95%CI = [0.89，1.01]）。但另有学者指出，HUA会促进肺癌的发生、发展及转移。如TANRIVERDI等[12]在一项以384例ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者应用一线化疗方案为研究对象的横断面研究显示，所有患者的血尿酸测定水平为（4.9±2.9）mg·dL-1（范围1.9～11.3 mg·dL-1）。根据患者的血尿酸水平将患者分为4组，按照血尿酸浓度的四分位数对患者进行分层，截断值定义为< 3.09 mg·dL-1（最低四分位数，第1组）、3.09～5.91 mg·dL-1（第2组）、5.92～7.48 mg·dL-1（第3组）和> 7.48 mg·dL-1（最高四分位数，第4组）。结果显示，在第4组患者中，观察到同样患有鳞状细胞癌的患者有较高的脑转移率，较短的脑转移时间和较低的总生存率。沈瑞芬[13]对1282例经病理确诊且未经任何抗肿瘤治疗的肺癌患者的研究发现，血尿酸> 385 μmol·L-1肺癌患者更易发生骨转移。

1.2 HUA与肠道恶性肿瘤的关系 多项研究表明，HUA可作为肠道恶性肿瘤的独立危险因素。其中OZAN等[14]对150例没有排除标准的Ⅱ期和Ⅲ期大肠腺癌患者进行回顾性研究，结果发现，尿酸水平与肿瘤分期、体质量的下降、其他部位的转移、血小板計数、白细胞计数、癌胚抗原及CA199显著相关，且血尿酸水平 > 8.37 mg·dL-1的患者大多数预后更差，指出血尿酸水平可作为判断结直肠癌预后的独立预测指标。一项对475例结肠癌患者的研究分析显示，伴有淋巴结转移患者的血尿酸水平明显升高，且转移患者血尿酸水平与C反应蛋白、癌胚抗原呈正相关[15]。STRASAK等[16]进行的一项大型前瞻性研究发现，HUA（血尿酸 > 6.71 mg·L-1）是肿瘤患者死亡的独立危险因素，且存在剂量-效应关系，经过分析指出，在癌症部位特异性分析中，HUA与消化器官恶性肿瘤患病率及死亡率密切相关。YANG等[17]对20 577例合并HUA的中国成人高血压病患者进行研究，指出HUA明显增加了高血压病患者的总癌症发生率和癌症死亡率的风险，尤其是消化系统肿瘤。因此，考虑HUA可促进肠道恶性肿瘤的进展，并可作为其不良预后的独立危险因素。

1.3 HUA与淋巴瘤的关系 目前多项研究指出，HUA会促进淋巴瘤的进展并预示着不良预后。PROCHAZKA等[18]对2004年至2013年在奥地利的2个临床研究中心接受利妥昔单抗为基础的免疫化学疗法诊断和治疗的539例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者进行了为期9年的随访，结果发现，血尿酸水平高于尿酸分布第75个百分位数（截断值为6.8 mg·dL-1）的患者，5年总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别为50.4%（95%CI = [39.2，60.6]）和44.0%（95%CI = [33.4，54.0]），血尿酸水平较低的患者分别为66.2%（95%CI = [60.4，71.5]，P = 0.002）和59.6%（95%CI = [53.7，65.0]，P = 0.004）。在单事件分析中，血尿酸水平升高与PFS恶化（尿酸每增加1 log的危险比HR增加1.47，95%CI = [1.10，1.97]，P = 0.009）和总生存期恶化有关（HR = 1.60，95%CI = [1.16，2.19]，P = 0.004）。在对NCCN-IPI分数进行多变量调整后，这些关联在统计学上仍呈正相关，其指出HUA可以作为弥漫大B淋巴瘤患者不良预后的独立预测指标。刘巧[19]回顾性测定124例恶性血液病患者血尿酸值，其中淋巴瘤患者检测血尿酸结果为（418.92±95.90） μmol·L-1，明显高于正常值，差异有统计学意义（P < 0.01），且有过半患者继发HUA，指出HUA可作为淋巴瘤病程发展的危险因素之一。李沂玮[20]研究指出，初诊血尿酸升高的弥漫大B细胞淋巴瘤患者的生存期明显缩短，高尿酸血症可作为弥漫大B细胞淋巴瘤患者不良预后的独立危险因素，且其可在NCCN-IPI评分的基础上进一步细分患者的预后。因此，血尿酸可作为临床上简单易行的评估恶性淋巴瘤患者疗效及预后的预测指标。

2 HUA参与恶性肿瘤发生、发展的机制

血尿酸可通过多种机制参与肿瘤的发生、发展，目前研究提出其主要通过抗氧化、氧化应激、炎症反应等机制影响肿瘤的发生、发展。

2.1 血尿酸的抗氧化作用 AMES等[21]研究表明，血尿酸是一种能有效清除体内剩余超氧自由基的抗氧化剂，并可抑制红细胞中的脂质过氧化作用而提供针对人类癌症的主要防御能力，其抗氧化特性在许多不同的器官系统中，血尿酸的抗氧化作用得到进一步的支持[22]。

2.2 血尿酸的氧化应激作用 当血尿酸超过其溶解度极限时，单钠尿酸盐（MSU）晶体就会形成，在细胞外环境中，钠水平远高于钾，在细胞内环境中，钾水平远高于钠。研究发现，只有富含钠的MSU晶体具有炎症潜能，而即使在结晶的情况下，细胞内形成的富含钾的单钾尿酸盐（MPU）晶体也不会引起炎症，因此，当血清中细胞内惰性尿酸升高进入富含钠的细胞外环境，MPU就会转化为MSU晶体引起炎症反应，介导炎症小体的产生[23]。故血尿酸水平升高一旦进入细胞，就被用作促氧化剂[24]。当血尿酸作为促氧化剂时，可降低内皮细胞一氧化氮的生物利用度，增加活性氧的种类，增加脂质的氧化[25]。

2.3 XOR介导炎症反应的发生 XOR是嘌呤代谢途径中的限速酶，该酶具有两种相互转化的形式，黄嘌呤氧化酶（XO）和黄嘌呤脱氢酶（XDH）。在尿酸代谢过程中，XO将次黄嘌呤氧化生成黄嘌呤，再进一步将黄嘌呤氧化生成尿酸，而XO在催化尿酸生成的过程中产生炎症因子，从而促进炎症反应的发生[26]。

2.4 炎症反应的致肿瘤作用 在19世纪，BALKWILL等[27]首先描述了炎症与肿瘤的关系，其发现炎性细胞和细胞因子更可能促进肿瘤的生长、发展和免疫抑制。有研究提出，血尿酸可作为促炎介质介导引发炎症反应[28]，机体内尿酸通常以MSU结晶或可溶性因子两种形式发挥促炎作用，可溶性尿酸可进入细胞内激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK，主要为p38和细胞外调节蛋白激酶），进一步激活核转录因子NF-κB炎性通路，诱导单核细胞趋化蛋白-1炎症趋化因子和C反应蛋白等炎症介质的表达[29];而MSU结晶可作为一种危险信号被Toll样受体4（TLR4）识别，继而产生相应的炎症反应;且MSU晶体通过多种机制激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NALP3）炎性小体，NALP3是固有免疫系统识别病原体的重要感受器，可激活单核巨噬细胞[30]，单核巨噬细胞是肿瘤炎症微环境的重要组成部分，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）来源于循环单核细胞，位于人类肿瘤中的TAMs通常表现为M2表型，通过促炎、肿瘤源性可溶性因子[如白细胞介素（IL）-1β、IL-6]和活化T细胞释放的细胞因子（如IL-4、IL-10）启动免疫抑制途径，促进骨髓源性抑制细胞分化为免疫抑制巨噬细胞，进一步促进肿瘤生长、组织重塑、肿瘤血管生成，还有免疫抑制反应;且已经证明TAMs衍生的炎症趋化因子，包括CCL17、CCL18和CCL22，通过与在高侵袭性肿瘤细胞中上调的趋化因子受体相互作用促进肿瘤的进展和转移[31]，在肿瘤微环境的形成中起关键作用。

3 小 结

综上所述，HUA与恶性肿瘤的发生、发展及预后密切相关，但目前其与恶性肿瘤相关的机制尚未完全明确。研究提出，其可能与抗氧化或氧化应激、炎症反应等因素有关，但仍需大量流行病学及临床研究去探索是否存在其他机制。且血尿酸检测方便经济，有望在恶性肿瘤的诊断、病情判断、预测治疗效果及預后等方面起到一定的参考作用。

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收稿日期：2021-09-20;修回日期：2021-10-16