老年慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压、高凝状态与血清脂联素、8-异前列腺素F2α的关系

符沙沙 陈宗存 王志峰 欧宗兴

COPD是严重危害人类健康的呼吸系统疾病之一。我国40岁以上人群COPD患病率高达9.3%[1]。肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是COPD的常见并发症，COPD病人PH患病率高达55.4%，最终可发展为肺心病[2]。既往认为，PH的发病机制主要涉及慢性低氧血症，但长期吸氧并不能明显改善PH病情[3]。近年来发现，PH也可能与代谢紊乱等其他因素有关[4]。炎症反应、氧化应激和COPD关系密切[5]。但关于COPD相关PH与炎症反应、氧化应激关系的报道仍较少。此外，COPD病人血液黏稠度异常[6]，但COPD并发PH病人的高凝状态情况尚不明确。脂联素是COPD的新型炎症标志物，可改善代谢功能[7]。8-异前列腺素F2α(8-isoprostaglandin F2α, 8-iso-PGF2α)是氧化应激的标志物之一。本研究探讨了老年COPD相关PH、高凝状态与血清脂联素、8-iso-PGF2α的关系，以期加深临床上对COPD相关PH发病机制的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年1月至2020年1月在我院呼吸与危重症医学科病房住院的老年稳定期COPD病人132例，男95例，女37例，年龄60～87岁，平均(65.42±8.23)岁。纳入标准：(1)年龄60～90岁；(2)符合中华医学会制定的COPD诊断标准[8]：存在慢性咳嗽、咳痰，进行性加重呼吸困难及有COPD危险因素接触史，使用支气管扩张剂后FEV1/FVC<70%，且至少1个月咳嗽、咳痰、喘息等呼吸道症状稳定。排除标准：(1)精神病或其他原因不能配合检查者；(2)患有急性感染、严重高血压、高血压性心脏病、冠心病、心脏瓣膜病、风湿性心脏病、肿瘤、心功能Ⅲ级以上者；(3)严重肝、肾功能受损者；(4)患有血液系统、风湿免疫系统疾病者；(5)近1个月使用糖皮质激素、非甾体抗炎药物及免疫抑制剂者；(6)正服用巴比妥等抑制睡眠及呼吸中枢药物者；(7)合并其他呼吸系统疾病如支气管扩张、哮喘、肺炎等。本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 一般资料收集及血清学指标检测 所有受试者于入院当日安静状态下测量血压，并测量身高、体质量，计算BMI。收集病人年龄、性别、吸烟史，通过电子病历系统收集FEV1/FVC等一般资料。入院后于第2天清晨空腹抽取肘静脉血，采用SYSMEX-CS5100全自动凝血分析仪测定血纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)、D-二聚体(D-dimer, D-D)水平，采用日立7600全自动生化分析仪检测TC(胆固醇氧化酶法)。此外，留取静脉血3 mL，3000 r/min离心(室温，20 min)，用EP管收集离心所得血清，置于-80 ℃超低温冰箱保存待测。人脂联素试剂盒购自美国R&D公司，8-iso-PGF2α试剂盒购自上海索莱宝生物科技有限公司，均采用ELISA法检测，由专人严格按试剂盒说明书操作。

1.3 肺动脉收缩压(pulmonary arterial systolic pressure, PASP) 由深资的超声科医生应用彩色多普勒超声，采用三尖瓣压差法估测病人安静状态下的PASP[9]。根据2007年中华医学会心血管分会发布的专家共识[10]，PASP≥40 mmHg定义为PH，将132例病人分为2组：COPD伴PH组(56例)和单纯COPD组(76例)。

2 结果

2.1 2组病人一般情况比较 2组病人年龄、性别、吸烟情况、BMI、血压、血糖、血脂比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。COPD伴PH组8-iso-PGF2α、FIB、D-D水平高于单纯COPD组，FEV1/FVC、脂联素水平低于单纯COPD组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组病人一般情况比较

2.2 PH与脂联素、8-iso-PGF2α的关系 Logistic回归结果显示，调整了年龄、性别、BMI、FEV1/FVC等混杂因素后，脂联素是PH的保护因素[OR(95%CI)为0.649(0.514～0.821)]，8-iso-PGF2α是PH的危险因素[OR(95%CI)为1.232(1.073～1.414)]，见表2。

表2 PH与脂联素、8-iso-PGF2α的相关性

2.3 高凝状态与脂联素、8-iso-PGF2α的相关性 COPD伴PH病人中，D-D、FIB与脂联素呈负相关，与8-iso-PGF2α呈正相关(均P<0.05)。单纯COPD病人中，D-D与脂联素呈负相关，与8-iso-PGF2α呈正相关(均P<0.05)；FIB与脂联素、8-iso-PGF2α无相关性。见表3。

表3 高凝状态和脂联素、8-iso-PGF2α的相关性

3 讨论

本研究发现，COPD伴PH组FEV1/FVC比值低于单纯COPD组，提示PH可加重COPD病人肺功能下降。这与之前文献报道是类似的[2]。既往研究表明，COPD病人存在高凝状态[6]。本研究显示，COPD伴PH组FIB、D-D水平高于单纯COPD组，提示高凝状态也和COPD相关PH有联系，这可能与高凝状态容易导致肺血管微小血栓形成有关。

COPD伴PH组较单纯COPD组脂联素水平低，8-iso-PGF2α水平高。回归分析显示，脂联素是COPD并发PH的保护因素，8-iso-PGF2α是COPD并发PH的危险因素。脂联素是一种由脂肪细胞分泌的新型炎性介质，具有抗炎作用，是目前调节炎症反应的新的药物靶点之一。本研究表明，COPD伴PH组较单纯COPD组的脂联素水平更低，说明PH还存在抗炎作用减弱，提示提高脂联素水平可能有助于改善PH病情。细胞实验表明，脂联素可诱导肺动脉内皮细胞产生一氧化氮，从而促进肺动脉舒张[11]，这可能与激活AMPK/P13K/Akt/eNOS信号通路有关[12]。在PH小鼠模型中，脂联素可改善肺血管重塑[13]。这均提示脂联素可能是未来干预PH的潜在药物靶点。PH病人脂联素水平降低的可能机制是：(1)长期PH病人相对缺氧，影响右心功能，可导致交感神经系统活性增强，儿茶酚胺分泌增多，通过G(S)蛋白-PKA依赖途径抑制脂联素基因表达[14]。(2)PH病人IL-6、TNF-α等传统炎性因子水平升高，可抑制过氧化物酶增生物激活受体(PPAP)介导的脂联素基因启动子的表达[15]。8-iso-PGF2α是脂质过氧化的产物，是反映氧化应激程度的理想指标之一。本研究进一步表明COPD伴PH病人较单纯COPD病人氧化应激反应更明显，提示PH发病涉及氧化应激增强，可考虑从调节氧化应激角度干预PH。

本研究显示，在COPD相关PH病人中，脂联素与高凝状态呈负相关，8-iso-PGF2α与高凝状态呈正相关，提示COPD相关PH病人中炎症失调、氧化应激和高凝状态有关。炎性因子可通过激活补体及加强血小板对凝血酶的反应性，促进血栓形成。炎性介质激活单核巨噬细胞可释放较多颗粒因子，导致血管内皮损伤，也可促进血栓形成[16]。氧化应激反应可通过PI3K/FoxO信号通路影响相关酶及蛋白的表达，引发血管内皮损伤，导致血栓形成[17]。此外，炎症反应和氧化应激常相互联系，相互促进，对血栓形成也可能有一定促进作用。

COPD相关PH发病率较高，可严重影响右心功能，但目前临床上对其认识不足，治疗效果不一，应引起重视。由于本研究样本量相对较小，为横断面研究，有一定局限性，今后需要多中心、大样本、前瞻性研究进一步验证。