老年与中青年病人应用利奈唑胺致血小板减少的比较

刘洋 何玮 梁培 许莹 曲晨 顾勤 董丹江

老年病人在ICU病人中的比例越来越高，其中多数合并重症感染，死亡率高，早期精准治疗有助于提高临床治愈率[1-2]。由于老年人身体各器官系统功能代偿能力的降低，药物代谢缓慢，随着年龄的增长发生药物不良反应的潜在危险性增加，故而药物选择、给药方式及剂量调整需遵循个体化原则[3]。利奈唑胺是一种恶唑烷酮类抗生素，对于耐药的革兰氏阳性菌，包括在ICU极其常见的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素的肠球菌等具有良好的体外和体内活性；且肝肾双通道排泄、肾毒性轻微，在轻度肝肾功能受损、老年病人及儿童中也具有良好的耐受性，被认为是ICU重要的抗感染药物之一[4]。

虽然利奈唑胺一般耐受性良好，但其血液系统毒性包括中性粒细胞减少、PLT减少等引起了临床医生的关注[5]。PLT减少是成年病人常见的不良反应。据报道，利奈唑类相关PLT减少的发生率约为15%～50%[6-7]，部分病人甚至需要停药。但目前尚缺乏对于老年病人药物相关PLT减少的研究。本研究的主要目的是对中青年与老年重症病人利奈唑胺相关PLT减少发生情况进行对比分析，并探讨其危险因素。

1 对象和方法

1.1 研究对象 该研究是一项回顾性的、匹配的队列研究。对2018年1月至2019年12月在我院ICU住院治疗，静脉使用利奈唑胺的病人进行筛选。纳入标准：年龄≥18岁，静脉使用利奈唑胺≥3 d，第7剂给药前完成利奈唑胺血清药物浓度监测。排除标准：(1)基础罹患血液系统疾病；(2) 因各种原因导致出血且尚未纠正；(3)血栓性疾病。

本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 研究方法 按照年龄分为中青年组(18～59岁)、老年组(≥60岁)。从病历中采集病人的基本信息和临床数据，包括人口特征(年龄、性别)、基础疾病、危重程度及器官功能支持方式等，血液系统数据(WBC计数，Hb水平，PLT计数)、肝肾功能、白蛋白等实验室检查记录。

600 mg利奈唑胺(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字号 H20150223, 批次号180608/190502)每日2次给药，连续3 d达稳态浓度，第7剂给药前抽血监测谷浓度(Cmin)。同时记录病人用药期间的不良反应，包括PLT下降和新发出血事件。治疗过程如PLT进行性下降至<30×109/L，或伴有出血倾向，则考虑停药。

药物相关的PLT减少：使用利奈唑胺期间PLT下降大于基线值25%以上，排除出血、血栓形成原因[7]。

2 结果

2.1 中青年组与老年组一般情况比较 共纳入90例符合入选标准的病人，每组45例。2组初始PLT计数、胆红素、肌酐清除率、合并基础疾病(高血压、糖尿病)差异有统计学意义(P<0.05)；2组病人危重度评分、器官支持方式以及Cmin差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组病人基线资料比较[M(QL,QU),n=45]

2.2 2组病人新发出血事件和PLT减少事件的比较 2组新发出血事件发生率及因PLT<30×109/L而停药的病人比例差异无统计学意义(P>0.05)。2组PLT减少事件的发生率差异有统计学意义(P<0.05)。用药后中青年组PLT水平有所升高，而老年组PLT水平下降，2组治疗前后的PLT改变值(ΔPLT)差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组新发出血事件及PLT下降情况比较(n, %, n=45)

2.3 PLT下降组和未下降组临床数据的比较 2组年龄、高血压患病率、初始PLT水平、血肌酐值、肌酐清除率及利奈唑胺Cmin差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 PLT下降组和未下降组临床数据的比较[M(QL，QU)]

2.4 PLT减少的多因素Logistic回归分析 在Logistic回归模型中，以是否发生PLT减少为因变量，以年龄、高血压、初始PLT水平、血肌酐值、肌酐清除率及利奈唑胺Cmin为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示年龄是PLT减少的重要预测因素。见表4。

表4 PLT减少的多因素Logistic回归分析

3 讨论

利奈唑胺相关的PLT减少是常见的不良反应之一。老年病人器官功能衰退、免疫功能下降、药物代谢缓慢、合并用药较多，药物不良反应风险可能进一步增加。沈赟等[8]通过多因素Logistic 回归分析认为：PLT的基线值、用药时间和血肌酐水平是老年病人使用利奈唑胺引起PLT减少的高危因素。王立刚等[9]单因素分析显示，使用利奈唑胺时应重点关注老龄(≥65 岁)、联合用药(≥3 种)、基础PLT值低的病人。我们的研究也证实了老龄是药物相关的PLT减少的重要影响因素。然而，PLT下降是否导致了老年重症感染病人严重出血事件，研究尚未提及。我们的研究发现，老年组利奈唑胺相关的PLT减少发生率为44.44%，与中青年组的20.00%相比，差异有统计学意义。但2组病人的新发出血事件发生率差异无统计学意义，且2组均未发生严重出血事件。用药后因PLT<30×109/L而停药的病人中青年组为3例(6.67%)、老年组为4例(8.89%)，停药人数相近且例数较少。

另外，研究显示利奈唑胺Cmin可能是药物相关PLT减少的独立危险因素[10]；年龄是Cmin的独立预测因子，估计年龄每增加10岁，Cmin增加43.4%[11]。老年病人利奈唑胺相关的PLT减少是否与药物代谢减慢、Cmin增加相关呢？本研究发现，PLT减少组利奈唑胺Cmin明显高于PLT未减少组，然而中青年组、老年组病人利奈唑胺Cmin差异无统计学意义。多因素Logistic回归分析中，只有年龄是PLT减少的预测因素，但基于本研究的样本量偏小，且为单中心研究，仍需要更多研究来证实年龄、Cmin与PLT减少的关系。

另外，有研究发现严重肝功能损害、低肌酐清除率、PLT基础值是利奈唑胺相关PLT减少的独立危险因素[8-11]。本研究中，PLT下降组与未下降组胆红素中位数分别为16.10 mmol/L、17.50 mmol/L，均在正常范围。PLT下降与胆红素的基线水平无明显相关性，可能与入组病人肝损相对较轻有关。本研究中，老年组肌酐清除率低于中青年组，但在Logistic回归模型中，肌酐清除率并非PLT减少的独立相关因素，可能与约1/3病人使用了CRRT相关。有研究认为初始PLT水平较低是PLT减少的独立危险因素。本研究显示，中青年组的PLT基线值低于老年组，但PLT减少的发生率也低于老年组，用药后PLT平均水平较用药前升高。可能与用药前中青年组的病人的SOFA评分、器官支持率(CRRT、MV、ECMO)均高于老年组，用药后病情改善的获益程度高于老年组相关。说明重症感染本身即可导致PLT减少；早期精准的抗感染治疗、积极有效的器官支持，可能有助于控制感染、改善病情，减少感染相关的PLT减少。

综上所述，年龄是利奈唑胺相关的PLT减少的危险因素之一。故在老年病人中使用利奈唑胺时，应当关注病人的初始PLT计数、肝肾功能、监测血药浓度，警惕药物相关的PLT减少的发生。