大柴胡汤联合连续血液净化治疗重症急性胰腺炎疗效及对免疫功能的影响*

贺燕丽 韩俊泉 曲鹏飞

（天津中医药大学第二附属医院，天津 300150）

急性胰腺炎是常见的消化系统疾病之一，近年来发病率逐年上升［1］。相关流行病学调查显示［2］，急性胰腺炎首次发病率约为30/10万人～50/10万人，具有起病急、病情进展快的特点，对患者生命健康威胁较大。急性胰腺炎可分为轻度急性胰腺炎（MAP）、中度急性胰腺炎（MSAP）和重度急性胰腺炎（SAP），其中SAP约占急性胰腺炎的20%～30%，住院SAP患者病死率高达15%，可见SAP是严重威胁患者生命安全的危重疾病之一［3］。随着对SAP发病机制研究的不断深入，国外学者发现过早的手术治疗会由于应激反应和手术创伤加重机体炎症反应，甚至继发感染，而推迟手术治疗并予以综合治疗能够有效降低病死率［4］。由于全身炎症反应综合征是SAP患者病情持续加重的重要机制之一，多数学者认为使用连续血液净化（CBP）联合药物治疗SAP，能够控制患者的炎症与感染，对改善患者预后具有显著效果［5］。近年来中医药治疗优势凸显，大柴胡汤作为治疗SAP的经典方剂，具有通里攻下、清热解毒的作用［6］。本研究主要探讨大柴胡汤联合CBP治疗SAP的疗效及对免疫功能的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 1）诊断标准：西医诊断参照《中国急性胰腺炎诊治指南》关于SAP的诊断标准［7］。中医诊断参照《急性胰腺炎中医诊疗专家共识意见（2017）》中关于SAP腑实热结证的辨证标准［8］。2）纳入标准：符合诊断标准；年龄18～70岁；发病至入院时间在48 h内；拟行手术治疗；患者或患者家属同意参与本研究者且签署知情同意书。3）排除标准：合并心、肺、肝、肾等重要脏器功能疾病者；合并凝血功能异常致使不能耐受CBP治疗者；对本研究应用药物过敏者；妊娠期或哺乳期妇女；合并精神障碍者；胃肠功能障碍致使不能接受中药鼻饲者；合并恶性肿瘤者；严重性活动出血；出现胆道梗阻或胰腺感染性坏死等SAP并发症，急需手术治疗者；合并自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病者；CBP禁忌证者；4）脱落、剔除标准：治疗期间因转院、死亡、手术治疗等原因而退出研究者。

1.2 临床资料 选取2018年5月至2020年9月本院收治的符合选择标准的64例SAP患者为研究对象，采用随机数字表法将其分为观察组与对照组各32例。观察组男性14例，女性18例；年龄38～69岁，平均（51.68±6.33）岁；发病至入院时间平均（15.21±1.53）h；急性生理与慢性健康（APACHEⅡ）评分平均（15.07±1.18）分；诱因为胆源性13例，非胆源性19例。对照组男性 17例，女性14例；年龄35～68岁，平均（52.34±6.28）岁 ；发 病 至 入 院 时 间 平 均（14.97±1.64）h；APACHEⅡ评分平均（14.56±1.27）分；诱因为胆源性11例，非胆源性21例。两组临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 两组患者确诊入组后均参照《中国急性胰腺炎诊治指南（2019）》予以基础治疗，包括禁食、胃肠道减压、纠正电解质紊乱、抗感染等，必要时予以呼吸支持，严重呼吸衰竭如急性呼吸窘迫症者时应采用呼吸机辅助通气，明确胆源性胰腺炎指征者，选择针对性抗菌药物治疗。对照组患者予以CBP治疗，采用Seldinger术局麻下行右侧股静脉穿刺以建立血管通路，穿刺管路为艾贝尔一次性使用无菌血透导管（规格：双腔11.5Fr-20 cm）。使用法国Prismaflex血液净化仪，使用F60聚砜膜血滤器，选择连续静-静脉血液透析滤过（CCVHDF）血液净化模式，置换液自行配置，速度＞45 mL/（kg·h），持续治疗48～72 h。根据患者凝血功能予以合适的抗凝治疗方案，使用普通肝素抗凝，首次负荷剂量为1 000～3 000 IU静脉注射，之后以5～15 IU/（kg·h）维持剂量输注，密切监测活化凝血时间且调整肝素用量，凝血功能差者使用无肝素抗凝。CBP开始指征：临床确诊为SAP，出现全身炎症反应综合征、急性肾功能衰竭，氧合指数≤300 mmHg。CBP结束指征：患者心率＜100次/min，呼吸在20次/min以下，尿量≥400 mL/d，血钾水平维持在3.5～5.5 mmol/L，透析间期血清HCO3＞20 mmol/L，患者腹胀、水肿症状得到明显改善。观察组在对照组治疗基础上增用大柴胡汤，组方：柴胡20 g，黄芩20 g，茵陈9 g，芒硝10 g（冲服），枳实20 g，延胡索9 g，法半夏9 g，大黄15 g（后下），白芍20 g，甘草9 g。每日1剂，水煎取汁200 mL，温度适宜时经鼻饲注入，每次100 mL，每日2次。两组治疗7 d为1个疗程。

1.4 观察指标 1）症状评分［9］：于治疗前及治疗后3、5、7 d对腹胀腹痛、大便不畅、胸闷、恶心呕吐症状进行量化评分，各症状分值为0～6分，得分越高提示症状越严重。2）免疫功能：分别采集治疗前后的空腹静脉外周静脉血样本，采用流式细胞仪检测T细胞亚群，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，仪器购自美国BD公司。3）临床指标：比较两组腹胀腹痛缓解时间、肠鸣音恢复时间、ICU住院时间、血清淀粉酶恢复正常时间。

1.5 疗效标准［10］临床控制：治疗后临床症状和阳性体征消失，实验室检查和影像学检查显示恢复正常。显效：临床症状和阳性体征较治疗前明显改善，实验室检查和影像学检查较治疗前明显改善，APACHEⅡ评分减少率≥50%。有效：临床症状和阳性体征较治疗前有所改善，APACHEⅡ减少率≥30%，＜50%。无效：未达到以上标准者，病情加重甚至死亡。总有效率=临床控制率+显效率+有效率。

1.6 统计学处理 应用SPSS21.0统计软件。计量资料以（）表示，比较用t检验；计数资料采用“例”或“%”表示，比较采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。观察组总有效率明显高于对照组（P＜0.05）。

表1 两组临床疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后症状评分比较 见表2。两组治疗后腹胀腹痛、大便不畅、胸闷、恶心呕吐症状评分较治疗前明显下降（P＜0.05），观察组治疗后3、5、7 d腹胀腹痛、大便不畅、胸闷、恶心呕吐症状评分均明显低于对照组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后症状评分比较（分，±s）

表2 两组治疗前后症状评分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同时间点比较，△P＜0.05。下同。

组别观察组（n=32）对照组（n=32）时间治疗前治疗后3 d治疗后5 d治疗后7 d治疗前治疗后3 d治疗后5 d治疗后7 d腹胀腹痛5.61±1.33 4.52±0.84*△3.49±0.64*△1.19±0.22*△5.74±1.41 5.09±1.12*4.41±0.75*2.34±0.34*大便不畅3.91±0.84 3.02±0.73*△2.21±0.53*△0.98±0.15*△3.78±0.86 3.43±0.79*2.97±0.56*1.65±0.32*胸闷2.96±0.65 2.04±0.51*△1.33±0.40*△0.82±0.14*△3.01±0.64 2.55±0.54*1.98±0.46*1.29±0.32*恶心呕吐3.77±0.74 3.01±0.58*△2.15±0.43*△1.03±0.21*△3.84±0.79 3.49±0.64*2.83±0.56 1.96±0.35*

2.3 两组治疗前后免疫功能指标比较 见表3。两组治疗后CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前明显上升，CD8+水平较治疗前明显下降（P＜0.05），观察组治疗后CD4+、CD4+/CD8+水平明显高于对照组，CD8+水平明显低于对照组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后免疫功能指标比较（±s）

表3 两组治疗前后免疫功能指标比较（±s）

组别观察组（n=32）对照组（n=32）时间治疗前治疗后治疗前治疗后CD4+（%）35.66±2.62 47.65±3.36*△35.18±2.73 39.21±3.02*CD8+（%）31.52±2.54 23.25±2.12*△30.89±2.69 28.92±2.34*CD4+/CD8+1.07±0.18 1.95±0.29*△1.09±0.23 1.34±0.25*

2.4 两组临床指标比较 见表4。观察组腹胀腹痛缓解时间、肠鸣音恢复时间、ICU住院时间、血清淀粉酶恢复正常时间明显短于对照组（P＜0.05）。

表4 两组临床指标比较（d，±s）

表4 两组临床指标比较（d，±s）

组别观察组对照组n 32 32腹胀腹痛缓解时间4.51±0.58△6.89±0.98肠鸣音恢复时间3.67±0.43△4.59±0.74 ICU住院时间9.55±1.12△12.52±1.64血清淀粉酶恢复正常时间6.21±0.86△7.89±1.52

3 讨 论

中医学中并无胰腺炎一词，根据SAP的临床症状和发病特点，可将其纳入“腹痛”“胰瘅”“脾心痛”等范畴。其基本病机为本虚标实，多与饮食不节、六淫之邪等因素诱发湿热内蕴、腑气不通、中焦宣泄失司有关，多表现为肝胃不和、胃肠实热等证候，病情容易进展为热迫肠胃、积热成脓，出现气血运行障碍，阴阳之气不相接，出现厥脱，危及患者生命安全。多数现代医学家认为SAP的中医证型主要分为肝胆湿热、腑实热结、瘀毒互结等，其中腑实热结证是SAP患者常见证型之一［11］，也是本研究主要探讨的证型。《金匮要略》中记载“按之心下满者，此为实也，当下之，宜大柴胡汤”。方中大黄攻下泄积、清热解毒，枳实破气消积、化痰除痞，两者配伍起泻热除积、利气消痞之功；黄芩泻火清热，柴胡解表升阳，两者均入少阳胆经，配伍可有效改善少阳实证；白芍缓解止痛，与大黄、枳实配伍，可除腹中实痛；延胡索行气止痛，法半夏散结消痞，甘草调和诸药，诸药合用共奏内泄热结、和解少阳、通腑攻下、清热解毒之功效。现代药理研究证实，柴胡能够通过调节胰管和十二指肠Odds括约肌进而解除胆道系统梗阻状态，对抑制炎症介质释放具有显著效果［12］。大黄具有促进胃肠蠕动、抑制炎症反应、抑制脂肪酶活性的作用［13］。大柴胡汤能够通过直接破坏内毒素，进而减轻炎症反应，预防炎症级联反应的发生；同时对降低肠道黏膜通透性、促进胃肠功能恢复具有显著效果［14-15］。

CBP是一种通过弥散对流、吸附机制进而进行缓慢、连续的溶质交换和水分清除的血液净化疗法，其主要作用机制为能够快速地清除SAP患者的体内过度生成的炎症因子，进而改善血液流变学指标，纠正水/电解质紊乱［16］。该种方法于20世纪80年代开始广泛于急性肾损伤、胰腺炎、脓毒症等危重症中，在一项对照研究中［17］，CBO治疗6 h后，SAP患者体内白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子水平较治疗前明显下降。而在一项动物实验中［18］，结果显示高容量SBP治疗能够显著降低SAP动物血清中炎症介质含量，可见CBP对降低SAP患者的炎症反应具有显著效果。本研究通过联合SBP和大柴胡汤治疗SAP患者，结果发现：观察组总有效率明显高于对照组，治疗后各症状评分明显低于对照组，说明相较于使用CBP，大柴胡汤联合CBP治疗SAP效果良好，改善临床症状效果更加显著。

研究发现［19］，由于SAP患者处于高代谢、分解状态，容易造成体内环境紊乱，出现免疫功能降低，加快病情的恶化进展，不利于预后，因此免疫功能是临床治疗SAP患者中关注的重点之一。T细胞是人体重要的免疫细胞，而相关研究发现［20-21］，SAP患者T细胞水平较低，在病情发展过程中，活化T淋巴细胞会向辅助性T细胞2分化，导致抗炎因子水平升高，引发机体免疫，进而加重机体免疫损伤和炎症反应。本研究中，与对照组相较，观察组治疗后CD4+、CD4+/CD8+水平明显更高，CD8+水平明显更低，提示大柴胡汤联合CBP能够改善SAP患者T淋巴细胞水平，对提高免疫功能有积极意义。此外，观察组临床指标改善时间均短于对照组，提示大柴胡汤联合CBP能够缩短患者临床指标改善时间，有助于促进患者恢复。

综上所述，采用大柴胡汤联合CBP治疗SAP患者，疗效良好，可有效缓解临床症状，改善T淋巴细胞水平，缩短临床指标改善时间。本研究存在一定的不足之处，如样本量偏少、缺少血流动力学指标等，有待进一步进行多中心、大样本的前瞻性研究。