Ⅲ期直肠癌术后放化疗联合恩沃利单抗的疗效分析

武辉宇

大庆市人民医院肿瘤三科，黑龙江大庆 163000

结直肠癌（colorectal cancer,RC）是全球发病率和死亡率最高的癌症之一，全直肠系膜切除术（to‐tal mesorectal excision,TME）是可切除原发性肿瘤的主要治疗方法，可将局部复发的风险从30%降低到约10%，而基于卡培他滨联合奥沙利铂的化疗（或放化疗）是Dukes' C（TNM Ⅲ 期）结肠肿瘤术后的标准治疗方法。尽管治疗方法有了显著改善，但它导致的死亡率和发病率仍相当高，故探寻新型治疗方法成为目前直肠癌的研究方向[1-3]。程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1,PD-L1）蛋白是细胞膜上一种重要的跨模型免疫球蛋白，在肿瘤微环境的形成和肿瘤免疫逃逸等方面起着至关重要的作用，阻断PD1/PD-L1 信号通路可解除对淋巴细胞的抑制作用[4-5]，恩沃利单抗是我国自主研发的全球第一个PD-L1 单域抗体FC 融合蛋白，可特异结合人PD-L1 蛋白，阻断PD1/PD-L1 信号通路，解除对T 细胞的抑制作用，进而调动免疫系统的抗肿瘤活性。基于此，本研究选取2018 年12 月—2021 年12 月在大庆市人民医院肿瘤放射科接受直肠癌根治手术治疗的80 例Ⅲ期直肠癌患者为研究对象，探究直肠癌根治术后放化疗联合恩沃利单抗的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取在本院肿瘤放射科接受直肠癌根治手术治疗的80 例患者为研究对象，采用平行、对照、随机方法将患者分为对照组和观察组，每组40 例。对照组 男22 例，女18 例；年 龄35～74 岁，平 均（51.12±4.23）岁；高分化腺癌9 例，中分化腺癌10例，低分化腺癌21 例。观察组男20 例，女20 例；年龄31～74 岁，平均（50.85±4.11）岁；高分化腺癌12例，中分化腺癌10 例，低分化腺癌18 例。两组患者在性别、年龄、癌症分化程度上比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有研究过程均获得患者本人及其家属认可，签署知情同意书，并获得本院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①Ⅲ期直肠癌术后的患者经病理性及影像学确诊为肿瘤下缘距肛缘11 cm 以内中下段直肠腺癌，影像学显示未发生远处转移，其分期参考2017 年美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer,AJCC）第八版直肠癌TNM 分期标准[6]；②患者KPS 评分≥60 分，预计生存期超过3 个月；③患者接受本研究药物治疗前未接受过其他抗肿瘤药物治疗，且治疗前无严重肝肾功能异常、血象异常、消化异常、心肺功能异常等现象出现；④患者对本次研究药物均无过敏反应。

排除标准：①合并有其他肿瘤性疾病的患者；②依从性较差，无法完成整个治疗过程和随访复查过程的患者。

1.3 方法

所有患者均接受全直肠系膜切除术，对照组患者术后行三维适形调强放疗以及奥沙利铂联合卡培他滨化疗治疗。其中放疗方法：取患者俯卧位，在CT 引导完成定位，并将定位图像传送至三维计划治疗系统，勾画临床靶区（clinical target volumes,CTV）和计划靶区（planing target volume,PTV），CTV包括直，肠周围系膜区，骶前区、吻合口、骼内血管淋巴结区引流区、坐骨直肠窝等，CTV 外扩0.5～1 cm为PTV，勾画靶区并评价危及正常组织受量，包括小肠、膀胱、双侧股骨头等，均采用6MV 的X 线给予患者放射治疗，95%PTV，总剂量为50 Gy，2 Gy/次，1次/d，5 次/周，共25 次，危及正常组织剂量的限定，小肠：V20<20%，V40<30%，V50<10%，膀胱：V40<50%，股骨头：V50<5%[7-8]。化疗方案：奥沙利铂（国药准字H20 143263；规格：50 mg）剂量为 130 mg/m2，静脉持续输注2 h，每3 周1 个疗程，同时给予卡培他滨（国药准字H20 073024；规格：0.5 g）的治疗，剂量为1 000 mg/m2，2 次/d，治疗2 周后停药1 周，共治疗8 个疗程，共计6 个月。

观察组患者在对照组的基础上联合恩沃利单抗[国药准字S20 210046；规格：(200 mg∶1.0 mL)/瓶]治疗，400 mg/次，1 次/4 周，皮下注射，共治疗6 个疗程，共计6 个月。

1.4 观察指标

1.4.1 近期疗效评价 依据世界卫生组织（World Health Organization,WHO）关于实体瘤疗效评价标准进行近期疗效评估，完全缓解（complete response,CR）：所有靶病灶完全消失，至少维持4 周；部分缓解（partial response,PR）：所有目标病灶长径总和小于50%以上；疾病稳定（stable disease,SD）：介于PR与PD 之间；疾病进展（progression disease,PD）：出现一个或多个新病灶，或目标病灶长径总和增大25% 以上，以客观缓解率（objective response rate,ORR）和疾病控制率（disease control rate,DCR）评估疗效。ORR=CR%+PR%；DCR=CR%+PR%+SD%。

1.4.2 不良反应评价 参照常用药物毒性标准（com‐mon toxicity criteria,CTC）和放射肿瘤协会(rtog therapy oncology group,RTOG)的不良反应标准评价两组患者治疗后出现的不良反应。分为0～Ⅳ级，Ⅲ级以上为严重不良反应。不良反应发生率=不良反应发生例数/总例数×100.00%。

1.4.3 远期疗效 依据患者纳入本研究的时间，对所有患者进行随访，随访日期截至2022 年1 月1 日，计算总生存时间（overall survival,OS），即直肠癌术后当天至末次随访或死亡的时间，统计局部区域复发时间，即直肠癌手术后至肿瘤盆腔淋巴结转移或盆腔内复发的时间，以及远处转移时间，即直肠癌手术后至盆腔以外淋巴结或脏器出现肿瘤转移病灶的时间。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件对数据进行处理，计量资料符合正态分布，以（）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料以频数和百分比（%）表示，组间差异比较采用χ2检验，应用Kaplan-Meier 方法分析患者生存情况，采用Cox 比例风险模型分析患者预后影响因素，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效对比

治疗6 个月后，对照组CR4 例，PR16 例，SD10例，PD10 例，ORR、DCR 分别为50.0%、75.0%，观察组CR8 例，PR15 例，SD12 例，PD5 例，ORR、DCR 分别为57.5%、87.5%均高于对照组，但差异无统计学意义（χ2=0.453、2.051，P>0.05）。

2.2 两组患者不良反应对比

治疗6 个月后，两组患者均发生不同程度的不良反应，两组患者在胃肠道、放射损伤、肝肾功能损害、血液系统损害、神经系统损害等方面发生率对比，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组患者不良反应发生情况比较

2.3 两组患者远期疗效对比

随访时间截至2022 年1 月1 日，对照组总生存时间为（29.87±1.59）个月，95%置信区间为26.759～32.981，观察组总生存时间为（33.14±0.88）个月，95%置信区间为31.412～34.867，两组患者OS 比较，差异有统计学意义（t=11.380，P<0.05）；对照组3 年局部复发率、远处转移率分别为20.0%（8/40）、15.0%（6/40），显著高于观察组的2.5%（1/40）、0.0%（0/40），差异有统计学意义（χ2=4.507、4.505，P<0.05），对照组总生存率为72.5%（29/40），显著低于观察组的90.0%（36/40），差异有统计学意义（χ2=4.021，P<0.05）。见图1。

图1 对照组和观察组的OS

2.4 预后影响因素分析

分别对患者年龄、性别、癌症分化程度及淋巴结转移数目进行Cox 分析，结果显示淋巴结转移数目是Ⅲ期直肠癌术后患者3 年OS 独立预后影响因素（P<0.05），而年龄、性别、癌症分化程度不是影响3 年OS 的独立影响因素（P>0.05），见表2。

表2 影响Ⅲ期直肠癌术后患者3 年OS 的Cox 分析

3 讨论

免疫疗法被认为是一种有前途的抗癌治疗方法，并已进行了数年的研究。尽管一些研究表明直肠癌患者对免疫疗法很敏感，但在临床实践中只取得了很小的好处[9-10]。目前通过抑制免疫检查点途径取得的成功，如PD-L1 途径，是免疫治疗的一个突破。PD-1 是一种抑制分子，通过与其配体PDL1 的特异性作用抑制T 细胞的增殖和活化，限制效应T 细胞功能。PD-L1 组织分布广泛，可以向免疫细胞提供抑制信号，从而抑制免疫反应。大多数肿瘤细胞可以上调 PD-L1 的表达，因此，这种机制可能有利于降低T 细胞对癌症的细胞毒性并逃避抗癌免疫反应[11-13]。在非小细胞肺癌中，PD-1/PD-L1抑制剂已被推荐作为晚期 PD-L1 高表达的一线治疗药物。有文献报道，有15%的直肠癌患者存在错配修复功能的缺陷，而此类患者中肿瘤 PD-L1 表达水平非常低（<3%），单独使用免疫检查点抑制剂无效[14-16]。但一些研究表明，放化疗治疗后直肠癌中PD-L1 表达升高，这表明免疫检查点抑制剂与CRT 联合使用可能会提高晚期直肠癌的反应率[17]。本研究对Ⅲ期直肠癌患者术后放化疗同时进行恩沃利单抗治疗，结果显示，观察组ORR、DCR 均高于对照组但差异无统计学意义（P>0.05），这表明恩沃利单抗的近期疗效优势并不显著，两组患者均发生不同程度的不良反应，但差异无统计学意义（P>0.05），可见联合沃丽恩单抗治疗不增加患者放化疗治疗毒副作用，在蔡鹏[18]的研究中显示，Ⅱ+Ⅲ期直肠癌根治术后卡培他滨或联合奥沙利铂同期放化疗可将总生存率提高为77.8%，本研究结果显示Ⅲ期直肠癌根治术后放化疗联合恩沃利单抗总生存率可达到90.0%，其观察组总生存时间显著长于对照组，对照组3 年局部复发率、远处转移率显著高于观察组（P<0.05）。这说明恩沃利单抗的远期疗效非常显著，可明显改善患者生存状况，通过Cox分析显示淋巴结转移数目是影响患者OS 的风险因素（P<0.05），进一步说明Ⅲ期直肠癌患者术后放化疗联合应用恩沃利单抗优势显著。

综上所述，Ⅲ期直肠癌根治术后放化疗联合恩沃利单抗取得较好的近期疗效，显著降低远处转移率和局部复发率，提高患者总生存期，且不增加远期毒副反应发生率。