芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的作用机制研究进展*

王树臣 齐 芳 陈会君

（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150001；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150040）

慢性心力衰竭简称慢性心衰，是指持续存在的心力衰竭状态，临床多见疲倦、乏力等运动耐量下降症状以及各种水液潴留等，是大多数心血管疾病的最终归宿和主要死亡原因［1］。近年来，我国老年人口比重上升，医疗生活环境的改善使得各种心血管病患者的生存期延长，导致慢性心衰的发病率和死亡率逐年升高［2］。中医药治疗慢性心衰具备个体化辨证、多靶点治疗、疗效确切和副作用小等显著优势，受到了医学界越来越多的关注。芪苈强心胶囊是被多项循证医学研究证实治疗心衰有效的专利方药，具有温通阳气、通经活络、利水消肿等功效，对辨证属阳虚血瘀水停的心力衰竭有良好的疗效和安全性。现代研究证明，芪苈强心胶囊除了具备强心苷、消除水肿、扩张血管的功效，还可以调节神经内分泌系统，延缓心室重构，保护血管内皮功能，从而延缓慢性心衰的疾病进展［3］。全面总结芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的作用机制具有重要的临床意义。

1 芪苈强心胶囊的组方用药

在中医络病学说的指导下，多位中医专家创新研制出了中药复方芪苈强心胶囊。方内黄芪甘温，可温补人体阳气，强心利水消肿，制附子辛甘温煦，温阳强心利水，以上二者为本方君药，益气温阳、强心利水以治病本。人参与君药黄芪补气升阳；丹参活血化瘀通络；葶苈子泻肺平喘，利水消肿。以上3药共为臣药，气血水同治分消。佐药香加皮协同葶苈子利水消肿，泽泻淡渗利水，利小便而消肿，红花联合丹参活血化瘀，玉竹养阴润燥，可防利水伤阴，气虚易滞，佐以陈皮理气行滞、补气，防止壅扼气机，此5味俱为佐药。桂枝味辛散，可温经散寒、疏通经络，同时作为引经药引方内诸药入络，为本方使药［4］。诸药相合，协同互补，共奏益气温阳、利水消肿、活血通络之功，利水不伤正，补气不滞气。全方补虚泄实、标本兼治，可有效缓解慢性心衰患者心悸乏力、喘促水肿等症状，疗效显著［5］。

2 芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的作用机制

2.1 强心作用

心力衰竭时心脏结构、功能异常，此时心脏的射血或充盈能力受损。芪苈强心胶囊强心作用上与地高辛相当，可增加心肌射血，保证组织器官的血液供应，明显缓解由慢性心衰引发的心慌气短、疲劳无力等症状，减少住院率，且无容易中毒的不良反应。徐湛翔等［6］研究发现在48例慢性心衰患者中，重组人脑利钠肽静脉治疗或者未使用该药的患者均给予芪苈强心胶囊，观察两组患者的心功能指标，结果显示两组患者每搏输出量（SV）、左室射血分数（LVEF）与用药前相比更高，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、左室舒张末期容积（LVEDV）相比用药前降低，结果提示芪苈强心胶囊有强心作用，可增强心肌收缩力，改善心衰患者的心功能。年国侠等［7］通过临床随机对照试验发现芪苈强心胶囊与地高辛联用可使地高辛的血药浓度上升，并且其安全性相比地高辛更好，表明该药具有类似强心苷类药物的功效，可增加心搏出量和心排血量，且安全可靠。

2.2 利尿作用

水液潴留是心力衰竭最常见的病理表现之一。当心力衰竭时，心脏射血能力下降导致全身循环血量下降，血管加压素（AVP）分泌相应增加，通过结合肾脏V2受体（V2R）来调控水通道蛋白2（AQP2），诱导肾脏重吸收水分增加。此外，降钙素和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）等也是调控AQP2的重要因素［8］。常丽萍等［9］建立心衰大鼠模型后发现，与模型组相比，芪苈强心组大鼠的血浆AVP含量与肾脏组织V2R、AQP2 mRNA和蛋白表达水平均有不同程度地下调，表明芪苈强心胶囊可通过抑制AVP分泌和下调V2R、AQP2 mRNA和蛋白表达来利尿，维持机体水液平衡。Cui等［10］结扎大鼠左冠状动脉前降支，致使大鼠心肌梗死后诱发心衰，实验结果也表明AQP2是调节心衰水代谢的关键性蛋白，在尿浓度调节和维持水电解质稳态方面发挥着重要作用。与治疗前相比，治疗4周后芪苈强心胶囊组大鼠尿量明显增加，心功能指标显著改善，大鼠肾髓质内AQP2、AQP2在丝氨酸256磷酸化（pS256-AQP2）、V2R和血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）的蛋白表达下调，此外，大鼠血浆AVP和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平均降低，提示芪苈强心胶囊发挥利尿作用主要是通过逆转AQP2的转运和丰度增加，利尿机制除了降低AVP和V2R诱导的AQP2上调的AVP途径，抑制AngⅡ和AT1R受体诱导的AQP2上调的AngⅡ途径也是利尿的关键途径。因此，更深层次探索芪苈强心胶囊的利尿机制可为治疗心衰提供新路径。

2.3 抑制神经内分泌的过度激活

慢性心衰时，心输出量与机体各个组织器官的血流量和工作状态不相适应，机体的血流动力学稳态就会失去平衡，此时机体的神经内分泌调控通过各种信号通路途径会发生变化。机体的神经内分泌机制主要包括：交感神经兴奋性增强、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活以及心钠肽（ANP）、脑钠肽（BNP）、醛固酮（ALd）等体液调节因子的改变［11］。有研究表明治疗扩张型心肌病合并慢性心衰时辅用芪苈强心胶囊可提高临床疗效，进一步抑制交感神经系统（SNS）、RAAS的激活，降低血清去甲肾上腺素（NE）、AngⅡ和ALD的水平，延缓心室重构和疾病进展［12］。文潇［13］纳入125例老年缺血性心肌病心力衰竭患者进行随机对照试验，对照组常规治疗加用沙库巴曲缬沙坦钠，观察组在对照组基础上联用芪苈强心胶囊，结果显示观察组的总有效率、心功能指标以及ET-1、AngⅡ、ALd、血管紧张素转换酶（ACE）等神经内分泌因子的改善程度均优于对照组，提示芪苈强心胶囊可调节部分神经体液因子，抑制神经内分泌系统活性的增强，改善心衰患者的心功能和疾病预后。

2.4 抑制心室重构

心室重构是心血管事件链的重要一环，在慢性心衰的发生演变过程中起着重要作用，改善和逆转心室重构可显著改善慢性心衰患者的临床症状和生活质量，延长其生存期，是治疗慢性心衰的重要举措。心室重构的特征主要包括：1）心肌纤维化、心肌细胞外基质胶原蛋白沉积；2）心肌细胞病理性坏死凋亡增多；3）心肌损伤或缺血等引起的免疫反应产生多种炎症细胞因子，参与心力衰竭的生理病理变化；4）心衰心室重构伴随而来的还有代谢重构和血管重构，代谢重构包括能量底物利用和线粒体功能的改变［14-15］。

2.4.1 抑制心肌纤维化 心力衰竭时，金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）合成变少，基质金属蛋白酶（MMPs）被激活，降解细胞外基质蛋白，造成大批胶原蛋白在细胞外基质沉积，室壁弹性下降，心脏结构功能障碍，疾病逐渐进展为慢性心衰［16］。甄宇治等［17］将116例冠心病心力衰竭患者随机分为对照组和观察组各58例，对照组口服托伐普坦片，观察组在对照组基础上服用芪苈强心胶囊，治疗8周后两组患者的MMP-2、MMP-9及 MMP-13水平均显著降低，TIMP-1、TIMP-2则显著升高，且观察组生化指标改善均优于对照组。提示芪苈强心胶囊可加强心衰患者MMPs和TIMPs的表达，改善细胞外基质代谢紊乱，抑制心肌纤维化和心室重构，提高心功能。另有研究表明miR-133a过表达可改善细胞外基质紊乱和心肌肥厚，可能调节重要的促纤维化因子转化生长因子β1（TGF-β1）的转录和翻译，参与调控心肌纤维化［18］。纪晓迪等［19］在探讨芪苈强心胶囊对心肌梗死大鼠心肌组织纤维化的有效性和机制研究中，发现与心肌梗死模型组大鼠相比，治疗4周后芪苈强心组的miR-133a表达水平明显提高，TGF-β1、Smad2、Smad3 mRNA表达水平明显降低，心肌胶原容积分数（CVF）和胶原沉积也显著下降，心肌组织形态更为规整。结果表明芪苈强心胶囊可能通过调节miR-133a/TGF-β 1/Smad2、3信号通路基因表达来降低CVF和心脏胶原蛋白含量，缓解心梗后心肌纤维化，延缓心室重塑。

2.4.2 抑制心肌细胞凋亡 心肌细胞凋亡是促使心衰由代偿性心肌肥厚向慢性心衰转化的重要因素，不仅会降低心脏的舒缩功能，还会加重心室重构的进程。芪苈强心胶囊可调节心肌细胞凋亡、增殖和线粒体功能，最终改善心脏重构和心脏功能。Li等［20］探究了芪苈强心胶囊缓解AngⅡ诱导的心脏微血管内皮细胞（CMECs）凋亡的机制，研究表明自噬可加剧AngⅡ诱导的CMECs凋亡，芪苈强心胶囊可明显抑制CMECs自噬体合成与凋亡，其机制可能是芪苈强心胶囊介导的ErbB2磷酸化活性增强恢复了AngⅡ受损的AKTFoxO3a轴活性，进而下调自噬来保护高浓度AngⅡ条件下的CMECs。心力衰竭时，心肌缺血损伤会出现氧化应激和心肌细胞毒性，导致线粒体损伤，诱发心肌细胞凋亡。因此，抑制氧化应激诱导的线粒体依赖性心肌细胞凋亡对于延缓心室重构意义重大。Zhao等［21］在体内实验中采用结扎左冠状动脉前降支方法建立急性心肌梗死后心衰大鼠模型，用芪苈强心胶囊治疗4周，结果表明芪苈强心胶囊可明显降低氧化应激诱导的心肌细胞的凋亡，明显改善梗死边缘区凋亡相关蛋白的表达，包括提高Bcl-2表达，抑制Bax、细胞色素c和凋亡蛋白酶激活因子-1（Apaf-1）等的表达，并能提高磷酸化Akt（p-Akt）/Akt和磷酸化GSK3β（p-GSK3β）/GSK3β的比值，提示芪苈强心胶囊通过PI3K/Akt/GSK3β途径抑制急性心梗后心衰大鼠心肌细胞凋亡。此外，在体外实验中，也证实了芪苈强心胶囊可通过PI3K/Akt/GSK3β途径抑制H2O2诱导的H9c2心肌细胞线粒体依赖性凋亡，改善线粒体凋亡情况。

2.4.3 改善心肌能量代谢 心力衰竭心肌能量代谢底物和途径发生改变，最终会进展为能量失代偿，加剧心室重构和心衰进展。能量代谢调节可增强代谢灵活性，调节脂肪酸（FA）、葡萄糖和酮体等底物利用，提高心肌能量利用效率，保护心肌细胞。芪苈强心胶囊可多成分、多靶点区域性调控心衰的能量代谢，增强代谢灵活性，减少心肌缺氧损伤和脂毒性损伤。Cheng等［22］对心梗后心力衰竭大鼠给予芪苈强心胶囊灌胃，结果显示芪苈强心胶囊恢复了变薄的左室前壁和后壁，增强了梗死心肌边缘区葡萄糖转运蛋白4（GLUT4），抑制了边缘区和远端区葡萄糖转运蛋白1（GLUT1），仅上调了边缘区磷酸化丙酮酸脱氢酶（PDH）、丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）、乳酸脱氢酶A（LDHA）含量，同时仅增强了远端心肌脂肪酸转位酶（CD36）和肉碱棕榈酰转移酶-1（CPT-1）的蛋白表达。研究表明芪苈强心胶囊可根据具体的局部微环境，多靶点、多组分进行区域性代谢调节，保护心肌组织，改善心室功能和心室重塑，即一方面可以依赖性上调GLUT4促使部分边缘区葡萄糖转运，提高能量利用效率，另一方面可能通过增加PDH、PDK4和LDHA促使边缘区向无氧糖酵解转变，减少缺氧损伤。同时芪苈强心胶囊还上调了远端区CD36和CPT-1蛋白表达加强了远端区心肌细胞FA氧化，最大限度提高了能量合成。

2.4.4 抑制炎性因子 心力衰竭的生理病理学变化多样，其中机体炎症信号级联反应的激活与其密切相关。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症细胞因子在心脏功能障碍和不良心脏重塑方面起着重要的作用。心肌损伤后，炎性因子会上调激活机体修复反应，炎症反应过度持续存在可加剧心肌细胞凋亡，促进心肌纤维化，导致心肌功能障碍和进行性重塑［23-24］。研究显示，芪苈强心胶囊可抑制炎症细胞因子，减轻炎症反应，延缓心室重塑的进展。马伟利等［25］在对108例高龄慢性心力衰竭患者的研究中发现，加用芪苈强心胶囊患者的血清NT-proBNP、LVEDD、LVESD、TNF-α、IL-6、CRP水平均显著降低，LVEF、E/A值显著升高，并且改善显著优于对照组（P＜0.05）。提示芪苈强心胶囊可以抑制炎性因子，减轻心肌炎症反应，抑制心脏重塑，延缓慢性心衰的疾病进展。

2.4.5 保护血管内皮 心脏内皮细胞不仅参与血管的生成、代谢，还可调节心肌纤维化、心肌肥厚和心肌细胞的凋亡、自噬。内皮细胞功能障碍可加剧心室重构，严重影响心功能。心衰时内皮细胞功能障碍引起一氧化氮（NO）下降，血清内皮素（ET）增加，导致心肌细胞肥大及心脏血管弹性降低，加剧心肌缺血和心室重构［26-27］。张智敏等［28］研究了芪苈强心胶囊对PCI术后患者心肌损伤及血管内皮功能的影响，发现芪苈强心胶囊可能通过升高血浆NO、降低ET-1来保护微血管内皮功能，减轻心肌损伤，提高心功能。心衰状态下低氧、RAAS和NO等血管生成信号等促使血管通透性增加，内皮细胞激活、迁移和增殖，促进血管新生。血管内皮生长因子（VEGF）和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在诱导血管新生过程中发挥着重要作用［29-30］。王士凯等［31］通过结扎冠状动脉的方法建立心梗后心力衰竭大鼠模型，将大鼠随机分为假手术组、模型组和中药组。中药组采用芪苈强心胶囊水溶液灌胃，模型组、假手术组灌胃相同容量的蒸馏水。灌胃6周后，中药组大鼠的HIF-1、VEGF血清浓度和mRNA表达量较模型组更高，心功能指标也更好。研究表明芪苈强心胶囊可以提高VEGF和HIF-1的血清浓度，作用机制可能与HIF-1-VEGF血管新生途径的激活相关，从而促进血管新生，减轻心肌缺血缺氧损伤，延缓心室重构。

3 讨论与展望

芪苈强心胶囊的作用机制较为复杂，主要包括强心作用、利尿作用、抑制神经内分泌的过度激活、多途径延缓心室重构等，可多组分、多靶点、多通路发挥作用。近年来国内外动物实验和随机对照试验发现了芪苈强心胶囊更多的作用靶点和通路，例如抑制AngⅡ和AT1R受体诱导的AQP2上调的AngⅡ利尿新途径、调节miR-133a/TGF-β1/Smad2、3信号通路基因表达缓解心肌纤维化、下调CMECs自噬体合成与凋亡来保护高浓度AngⅡ条件下的CMECs、在体内外通过PI3K/Akt/GSK3β途径降低氧化应激诱导的心肌细胞凋亡、根据局部微环境多靶点进行区域性代谢调节等。新的靶点、新的通路的发现将为心血管疾病的防治以及新药研发提供新思路。

然而，芪苈强心胶囊的作用机制尚需进一步探索，基础和临床研究也有进步的空间。例如AQP2蛋白的上调因素、神经内分泌的机制研究、抑制心室重构的作用靶点和分子作用机制等有待进一步挖掘。研究芪苈强心胶囊作用靶点、通路的动物实验较少，随机对照试验仍然存在样本量小、设计不规范等问题。未来随着与芪苈强心胶囊相关的临床研究、动物实验、回顾性研究的深入，芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的作用机制将更加明朗，新靶点、新信号通路和新的疾病机制的发现将为中医药治疗慢性心衰甚至其他疾病提供坚实的理论基础和临床指导。