中医药治疗正常高值血压有效性和安全性的Meta分析

陶诗怡，于林童，杨德爽，张 瑾，张兰鑫，王子涵，黄 力

2003年美国高血压预防、诊断、评价与治疗全国联合委员会第7次报告(JNC 7)首次将未使用降压药物的2次或2次以上不同时间测得的收缩压(SBP)120～139 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压(DBP)80～89 mmHg定义为正常高值血压[1]。2010年我国正式提出“正常高值血压”一词，与JNC 7报告概念相合[2]。正常高值血压是血压异常的一种病理状态，也是高血压的重要前期阶段。一项涉及25 196例受试者的横断面研究结果显示，我国正常高值血压的发生率为56.9%[3]。我国流行病学研究数据提示，血压(120～129)/(80～84)mmHg和(130～139)/(85～89)mmHg的中年人群，10年后分别有45%和64%进展为高血压，心血管风险比正常人群增加1倍以上[4-5]。而目前针对正常高值血压的治疗，国内外指南均推荐以生活方式干预为主，但是生活方式干预存在治疗措施系统性差、病人依从性低等问题，疗效尚不确切[1，4-7]。因此，探索与总结规范高效的治疗方法，对正常高值血压进行早期干预，对高血压、心血管事件的一级预防具有重大意义。正常高值血压属于中医“未病”“隐证”范畴，秉承中医“治未病”的指导思想，近年来，临床已开展多项中医药治疗正常高值血压的临床研究，但尚缺乏针对其安全性和有效性的系统评价[8]。本研究采用循证医学方法，对目前国内外公开发表的中医药治疗正常高值血压的临床试验进行系统评价和Meta分析，以期为临床实践提供可靠的循证证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 中医药治疗正常高值血压的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，文献语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 临床诊断为正常高值血压病人，西医诊断标准符合美国JNC7报告或《中国高血压防治指南》2005年/2010年修订版，未使用降压药物≥2次不同时间测得的收缩压120～139 mmHg和(或)舒张压80～89 mmHg[1，5-6]；或符合欧洲心脏病学会与欧洲高血压协会(ESC/ESH)《2018版动脉高血压管理指南》，未使用降压药物≥2次不同时间测得的收缩压130～139 mmHg和(或)舒张压85～89 mmHg[7]。中医诊断及辨证标准根据2002年原卫生部《中药新药临床研究指导原则》[9]，分为肝火亢盛证、阴虚阳亢证、痰湿壅盛证及阴阳两虚证4种证型。病人年龄、性别、病程、病例来源、地域、种族不限。

1.1.3 干预措施 对照组病人采用相关指南推荐的生活方式干预，或联合西药治疗/安慰剂。试验组在生活方式干预的基础上联用中医药疗法，包括中药口服、针灸、穴位贴敷/按压等。生活方式干预方案根据美国JNC 7报告或《中国高血压防治指南》2005/2010年修订版所推荐的方案而制订，①减少钠盐摄入，增加钾摄入：每人每日食盐摄入量逐渐降至<6 g，增加新鲜蔬菜、水果和豆类等富钾食物摄入量；②合理膳食，平衡膳食：推荐DASH(dietary approaches to stop hypertension)饮食，以水果、蔬菜、低脂奶制品、富含食用纤维的全谷物、植物来源的蛋白质为主；③控制体重：减少高热量食物的摄入，增加体力活动，减少久坐时间，维持正常体重[体质指数(BMI)18.5～23.9 kg/m2；男性腰围<90 cm，女性腰围<85 cm]；④戒烟限酒；⑤增加中等强度运动：如步行、慢跑、骑自行车、游泳等，每周4～7次，每次持续30～60 min；⑥减轻精神压力、保持心理平衡。

1.1.4 结局指标 主要结局指标包括治疗后收缩压和舒张压。次要结局指标包括中医证候积分、临床症状有效率、BMI。安全性指标为研究过程中发生的不良事件。临床症状有效率标准参照《中药新药临床研究指导原则》[9]，显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少>70%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少30%～70%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚至加重，证候积分减少<30%。

1.2 排除标准 重复发表或研究数据重复的文献(前者保留1篇，后者保留数据较全的1篇)；正常高值血压诊断标准不规范；对照组为中医药干预；病人合并心、肝、肾功能衰竭及肿瘤等其他严重疾病的文献；数据不完整、前后不对应或无法获取全文的文献。

1.3 文献检索策略 计算机检索8个数据库：中国知网全文数据库(CNKI)、中国学术期刊数据库(WanFan Data)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、EMbase，检索时限为建库至2020年7月，同时通过手工检索等其他途径补充文献。中文检索词包括：“正常高值血压”“血压正常高值”“高血压前期”“临界高血压”“随机”“临床”“观察”“研究”，英文检索词包括：“high-normal blood pressure”“prehypertension”“borderline hypertension”“random allocation”“randomized controlled trial”“clinical trial”“clinical observation”。采取主题词结合自由词的检索方式。以PubMed为例，具体检索策略如下：

#1 "high-normal blood pressure"[Title/Abstract]

#2 "borderline hypertension"[Title/Abstract]

#3 "prehypertension"[MeSH] OR "prehypertensions"[Title/Abstract] OR "pre-hypertension"[Title/Abstract] OR "pre-hypertension"[Title/Abstract] OR "pre-hypertensions"[Title/Abstract]

#4 #1 OR #2 OR #3

#5 "random allocation"[MeSH]

#6 "randomizedcontrolled trial"[publication type] OR

"randomized controlled trial"[MeSH]

#7 "clinical trial"[publication type] OR "clinical trial"[MeSH]

#8 "clinical observation"[Title/Abstract]

#9 #5 OR #6 OR #7 OR #8

#10 #4 AND #9

1.4 文献筛选与数据提取 由2位研究者独立进行，借助EndNote X9软件剔除重复文献后，通过浏览标题、摘要和阅读全文逐步筛选文献，并根据事先设计的Excel资料提取表对符合纳入标准的文献进行数据提取，筛选和提取完成后均进行交叉核对，意见分歧时通过讨论达成一致或与第3人协商解决。数据提取内容包括第一作者姓名、发表年份、诊断标准、研究方法学信息、样本量、性别、年龄、基线可比性、干预措施、疗程、结局指标、不良反应等。

1.5 文献质量评价 由2位研究者独立进行，首先以修改后的牛津评分系统(Jadad量表)为标准，从随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出4个方面判定文献质量，文献评分1～3分为低质量，4～7分为高质量。其次根据Cochrane Reviewers Handbook 5.1.0偏倚风险评估工具，从研究随机序列生成、随机隐藏，病人和工作人员及结局评价者盲法，不完整结局数据，选择性报道结局及其他偏倚来源7个方面对纳入研究进行方法学质量评估，并对每项做出“低风险(low risk)”“高风险(high risk)”和“风险不清楚(unclear risk)”的判定，最后进行交叉核对，出现意见分歧时通过讨论达成一致或与第3人协商解决。

1.6 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度(risk ratio，RR)，连续性变量采用均方差(mean deviation，MD)作为效应指标，二者均计算95%置信区间(confidence interval，CI)。采用χ2检验判定研究间异质性，若P>0.10且I2<50%则提示异质性可接受，选用固定效应模型分析；反之则提示异质性较大，选用随机效应模型分析，并逐一剔除文献进行敏感性分析，寻找异质性来源，或进行亚组分析，明确是否存在临床特点和方法学异质性。对纳入文献>10篇的指标采用漏斗图分析发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献筛选流程 按照检索策略检索得到相关文献5 866篇，删除重复研究后得到初筛文献2 405篇，浏览题目和摘要后排除2 304篇，对剩余101篇进行全文阅读，按照纳入和排除标准，最终纳入22篇文献[10-31]进行Meta分析。文献筛选流程图详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 共纳入22项研究[10-31]，发表时间2010年—2020年，共包含2 041例病人，试验组1 036例，对照组1 005例，最长疗程48周，最短疗程4周。各研究中试验组与对照组病人基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，研究方法中均提到“随机”分配。结局指标中21项研究[10-12，14-31]报道了收缩压和舒张压，4项研究[14，20-21，26]报道了中医证候积分，9项研究[10-11，13-14，16，20-21，26，29]报道了临床症状有效率，6项研究[10，15-16，20，23，30]报道了BMI，8项研究[12-13，16，20-21，23-25]报道了不良反应发生情况。纳入研究的基本特征详见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量评估 纳入的22项研究中，11项研究报道了随机方法，其中7项研究[13，17-18，21-22，28-29]为随机数字表法，2项研究[16，23]为计算机随机编码，2项研究[12，25]为随机抽签法，评价为“低风险”；2项研究[15，31]按入院时间随机分组，含有系统性的非随机成分，评价为“高风险”；其余研究仅有“随机”字样，未报道具体方法，评价为“风险不清楚”。2项研究[16，23]分别使用了中央网络系统和不透明信封进行随机隐藏，评价为“低风险”；其余研究未提及随机隐藏情况，评价为“风险不清楚”。2项研究[18，26]使用病人及研究人员盲法，安慰剂或安慰措施模拟对照，评价为“低风险”；其余研究未提及盲法且试验组与对照组药物剂型或干预方法差异明显，认为未能实现盲法，评价为“高风险”。所有研究均未报道结局评价者盲法，评价为“风险不清楚”。所有研究无缺失数据且均报道预设的结局指标，评价为“低风险”。其他偏倚方面，均未描述其他偏倚可能，评价为“风险不清楚”。文献质量按修改后的Jadad量表进行评分，3项研究[16，18，23]为4～7分的高质量研究，其余研究均为1～3分的低质量研究。纳入研究的偏倚风险评估详见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险

2.4 Meta分析结果

2.4.1 收缩压 21项研究[10-12，14-31]报道了收缩压，异质性检验显示研究间存在高度异质性(P<0.000 01，I2=87%)。通过逐一剔除文献进行敏感性分析，未发现研究间异质性有显著改变。根据样本量、年龄、疗程、干预措施等进行亚组分析后仍显示异质性较大。由于血压受精神状态、体温、体位、季节、时间和测量工具等因素的影响较大，考虑其为异质性来源。故采用随机效应模型合并效应量，结果显示试验组收缩压明显低于对照组，差异有统计学意义[MD=-5.87，95%CI(-7.20，-4.53)，P<0.000 01]，提示中医药疗法可进一步降低正常高值血压病人的收缩压。详见图3。

图3 两组治疗后收缩压比较的Meta分析

2.4.2 舒张压 21项研究[10-12，14-31]报道了舒张压，异质性检验显示研究间存在高度异质性(P<0.000 01，I2=89%)，敏感性和亚组分组后均仍显示异质性较大，考虑与收缩压的异质性产生原因相似。采用随机效应模型进行合并分析，结果显示试验组舒张压明显低于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.91，95%CI(-5.00，-2.81)，P<0.000 01]，提示中医药疗法可进一步降低正常高值血压病人的舒张压。详见图4。

图4 两组治疗后舒张压比较的Meta分析

2.4.3 中医证候积分 4项研究[14，20-21，26]报道了中医证候积分，异质性检验显示研究间存在高度异质性(P<0.000 01，I2=90%)。进行敏感性分析未找到异质性来源。通过受试者性别构成进行亚组分析，统计学检验亚组内无异质性，由于各亚组间存在异质性(P<0.000 01，I2=93%)，故采用随机效应模型合并效应量。结果显示不同亚组试验组中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-4.88，95%CI(-7.92，-1.85)，P<0.000 01]，提示中医药疗法可进一步改善正常高值血压病人的中医证候积分。详见图5。

图5 两组治疗后中医证候积分比较的Meta分析

2.4.4 临床症状有效率 9项研究[10-11，13-14，16，20-21，26，29]报道了临床症状有效率，异质性检验显示研究间异质性较小(P=0.47，I2=0%)，故采用固定效应模型合并效应量分析。结果显示，试验组临床症状有效率明显高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.59，95%CI(1.44，1.75)，P<0.000 01]，提示中医药疗法对于改善正常高值血压病人临床症状有一定疗效。详见图6。

2.4.5 BMI 6项研究[10，15-16，20，23，30]报道了BMI，异质性检验显示研究间存在异质性(P=0.05，I2=55%)，采用随机效应模型进行合并效应量，结果显示，试验组BMI明显低于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.15，95%CI(-1.79，-0.51)，P=0.000 4]。通过逐一剔除文献进行敏感性分析，发现剔除黄仔萍[15]研究后，组间异质性降低(P=0.76，I2=0%)，考虑该研究可能为异质性来源，采用固定效应模型合并效应量，结果显示，两组BMI比较，差异有统计学意义[MD=-0.87，95%CI(-1.33，-0.41)，P=0.000 2]，提示中医药疗法有助于降低正常高值血压病人的BMI，从而进一步降低高血压发病风险。详见图7、图8。

图7 两组治疗后BMI比较的Meta分析

图8 剔除异质性来源后两组BMI比较的Meta分析

2.4.6 不良事件发生率 8项研究[12-13，16，19，21，23-25]报道了有无不良事件，其中2项研究[24-25]发生了不良反应，异质性检验显示研究间存在高度异质性(P=0.07，I2=70%)，采用随机效应模型合并效应量，结果显示两组间差异无统计学意义[RR=0.78，95%CI(0.04，15.50)，P=0.87]。详见图9。

图9 两组不良事件发生率比较的Meta分析

2.5 敏感性分析 在收缩压、舒张压及中医证候积分等研究间异质性较高的疗效指标中，通过逐一剔除文献进行敏感性分析，合并效应量后异质性均无明显变化，表明Meta分析结果相对稳定；在BMI指标中，发现剔除黄仔萍[15]研究后组内异质性降低，提示该项研究可能为异质性来源，剔除后结果相对稳定。

2.6 发表偏倚分析 对包含21项研究的收缩压和舒张压的分析结果绘制漏斗图，分析研究纳入文献潜在发表偏倚。可见漏斗图各研究点大部分分布在95%CI内，以图形上方居多，左右分布不对称，提示所纳入研究可能存在一定的发表偏倚，详见图10、图11。

图10 收缩压漏斗图分析

图11 舒张压漏斗图分析

3 讨 论

正常高值血压是正常血压向高血压转变的过渡阶段，其转变为高血压的概率是正常血压的2～3倍，脑卒中和心肌梗死事件风险更高[32-33]。目前，本病发病机制尚未完全明确，病理、生理涉及多个血管效应，主要与肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、交感神经的紧张性活动、水钠潴留及肾血管收缩等有关，继而可能导致血管炎症、动脉硬化、左心结构和功能异常、尿酸增高等损害[34]。可见，正常高值血压虽未达到高血压的血压标准，但已发生亚临床病变或靶器官损害。一项对全球61个人群约100万人的前瞻性观察研究结果提示，血压水平与心血管风险呈连续、独立、直接的正相关关系，收缩压每升高20 mmHg或舒张压每升高10 mmHg，心、脑血管病发生的风险倍增，远期预后较差[5，35]。目前，心血管疾病已成为全球发病率和致死率很高的疾病，长期高血压状态正是导致心血管疾病患病率持续增长的重要危险因素，而高血压患病人数仍在以每年300万人左右的速度递增，形势严峻，严重威胁人类生命健康[36]。Julius等[37-38]研究证实，早期药物干预如钙离子通道阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、利尿剂等可以改善正常高值血压病人症状，降低高血压的患病风险，但大部分病人接受治疗后血压仍处于正常高值水平或进展为高血压，甚至发生心血管事件，远期预后并不理想[39]。

中医古籍未记载“正常高值血压”病名，根据临床特点可将其归属中医“未病”“隐证”范畴，即机体已存在病理性改变，但按照中医四诊却“无症可辨”的一类病证或状态，其病机复杂，以脏腑阴阳平衡失调为主，实证居多，病位在肝[8，40]。治未病思想是中医学核心理念之一，包括未病先防、既病防变、愈后防复三方面。《黄帝内经》首次提出“治未病”思想，“圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱”，汉代张仲景运用五行对五脏理论进行发展，“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。中医药治疗正常高值血压属于未病先防阶段，是中医“治未病”理念的具体呈现，具有鲜明的中医药临床诊疗特色，对于正常高值血压病人，在加强基础教育的同时，充分发挥中医药辨证论治的个体化治疗优势，辅以中药、针灸、穴位贴敷等疗法，能起到积极的降压效果。现代基础研究也证实了中药可通过降低血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肾上腺素、去甲肾上腺素等含量，抑制血管炎症、降低交感神经的兴奋性，从而起到降压的作用[41]。因此，秉承中医药“治未病”理念，系统评价中医药疗效，不仅对传承和发展中医学有积极促进作用，同时对治疗正常高值血压，阻断其向高血压、心血管事件进展，改善远期预后具有重大的临床指导意义。

本研究共纳入22项研究，主要从收缩压、舒张压、中医证候积分、临床症状有效率、BMI及不良事件发生率6个方面系统评价中医药治疗正常高值血压的有效性和安全性。Meta分析结果提示，在疗效标准一致的情况下，生活方式干预联用中医药疗法治疗正常高值血压可进一步改善正常高值血压病人的临床症状，疗效优于单纯生活方式干预或西药治疗，并且能有效避免超重和肥胖这一重要高血压发病危险因素。

仅2项研究[24-25]出现轻度不良反应，共计13例，试验组4例，与口服中药相关，病人均为轻度腹泻腹胀；对照组9例，与口服西药相关，轻度腹泻腹胀5例，肝肾功能异常2例，肌痛症2例，经对症处理后好转，均未出现严重不良反应。统计分析结果初步提示中医药疗法安全性与西药无显著差异，但由于存在纳入研究样本量偏小、方法学质量不高等原因，尚须综合更多大样本、高质量的临床研究进一步分析。

本研究尚存在以下不足：①各研究纳入标准不统一，在一定程度上增加了研究间异质性；②纳入研究中生活方式干预措施难以保证病人的依从性，并且试验组中医药疗法种类多样，样本量、年龄、疗程各异，均可能影响结果的可靠性，破坏研究间的同质性；③纳入研究方法学质量整体偏低，随机序列生成、盲法实施等多方面未见明确陈述，提示试验设计存在一定缺陷，降低了研究结果的可信度；④纳入文献结局指标多样，缺乏统一性和规范性，导致文献可利用度低，影响Meta分析的证据力度；⑤纳入研究较少对病人进行长期随访，尚不能证实中医药疗法对正常高值血压病人的远期影响。

综上所述，从目前已发表的RCT中提取有效数据进行Meta分析，结果表明，在生活方式干预的基础上联用中医药疗法可进一步改善正常高值血压病人的临床症状，疗效优于单纯生活方式干预或西药治疗，安全性与西药无显著差异。但鉴于纳入研究的整体质量偏低，研究结果仍需进一步证实，同时也期待更多临床设计严格按照报道试验的强化标准(CONSORT)声明规范试验步骤，明确试验方法，进行大样本、多中心、长周期的随机双盲对照试验，保证原始研究质量，为中医药治疗正常高值血压提供更充分的循证证据。