基于数据挖掘探讨当代名中医治疗室性期前收缩的用药规律

武子健，李经纬，王 丽，郭小辉，张仁国

室性期前收缩(ventricular premature beats，VPBs)是指希氏束分叉以下部分过早发生的，提前使心肌除极的心搏，是临床常见的心律失常之一[1]。室性期前收缩中的多源性频发室性期前收缩、RonT型室性期前收缩、频发室性期前收缩并Q-T间期延长常可触发恶性心律失常，导致心脏猝死，故需给予积极的预防和治疗[2]。目前，对于室性期前收缩的治疗以β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂为一线药物[3]。《2020室性心律失常中国专家共识(2016共识升级版)》指出，对于症状明显，24 h室性期前收缩>10 000次，起源于流出道者，可采取导管射频消融术[4]。临床研究证明，应用中医药治疗室性期前收缩具有一定的安全性、经济性及疗效性，故对于抗心律失常药物治疗不明显，且副作用大，或起源异常，射频消融成功率低的室性期前收缩病人可以采用中医药治疗[5]。本研究为探究中医对于室性期前收缩的用药经验，收集中国知网全文数据库(CNKI)、中国学术期刊数据库(万方数据库)、维普中文科技期刊数据库(VIP)中与室性期前收缩相关的当代名中医经验处方，对其进行数据整理、挖掘、归纳，并总结其用药规律，以期为临床治疗室性期前收缩提供临床用药参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①以CNKI、万方、维普期刊数据库为来源，收集从建库至2020年9月与室性期前收缩治疗相关的当代名中医经验总结及验案举隅，名中医判定标准为国医大师、全国名老中医、省名中医、直辖市名中医、享受国务院特殊津贴有突出贡献专家；②医案被确诊为室性期前收缩；③医案信息完整，方药组成、中药剂量完备；④医案以内服中药汤剂为主。本研究共收集文献605篇，排除461篇，剩余144篇，共获得经验处方165首。

1.2 文献排除标准 ①有关中医治疗室性期前收缩相关的综述类、动物实验类文献；②以针灸、穴位贴敷、耳针等外治法及中成药(包括中药注射剂、口服中成药制剂)治疗的文献；③同一研究单位资料来源相同，经分析后进行整合，删除重复内容；④医案排出复诊方剂；⑤重复发表的多篇论文而文献中处方相同者，只取其中1篇。

1.3 数据录入 对中药名称进行规范化处理，主要参考《中药学》[6]及《中药大辞典》[7]，如将“清半夏、法半夏、姜半夏”统称为“半夏”，“红参”和“生晒参”统称为“人参”；并将组合名称进行拆分，如将“煅龙牡”拆分为“龙骨”和“牡蛎”，“焦三仙”拆分为“神曲”“麦芽”“山楂”。将规范化后的处方录入WPS Excel表格(录入格式为编号、证型、方名、中药)，建立数据库，对其中的中药字段采用二值属性(该药出现则录入为1，未出现则录入为0)，并多次数据审察，以确保其准确性。

1.4 证素的提取方法 证素即证的要素，是通过对证候的辨识而确定的病理本质，是构成证名的基本要素，证素又可分为病性证素和病位证素。故本研究对所纳入的验案进行证素辨证，具体参考《证素辨证学》[8]，如心脉瘀滞证，病性证素为气滞、血瘀，病位证素为心。

1.5 数据挖掘

1.5.2 聚类分析 对高频药物进行聚类分析，变量之间的相似性测度选用Pearson相关系数。通过系统聚类方法，把相似程度较高的数据归为一类，把相互疏远的归为不同的类。

1.5.3 关联规则 对高频药物采用Aprior关联规则模式探索药对、药组配伍规律，并同时分别设置最小支持度、最小置信度及提升度，分析二联或三联药物的应用频次和关联应用程度。

1.5.4 相关性分析 对高频药物及证素进行Pearson相关性分析，获得两者潜在内在联系。

2 结 果

2.1 用药分类及频数分析 将165首当代名中医治疗室性期前收缩经验处方中的药物按频数从大到小排序，并进行统计，可得处方共涉及228味中药，总应用频次为2 247次。228味中药中，单味中药最多使用113次，最少使用1次，其中I1=61，代入高频词低频次界分公式可得t=10.6，故使用频次≥11次的药物为高频药物。按《中药学》分类法，可将228味中药按其功效共分为19大类，分别为补虚药、安神药、清热药、活血化瘀药、理气药、解表药、利水渗湿药、化痰止咳平喘药等，其中补虚药(28.39%)、安神药(12.91%)、清热药(12.33%)、活血化瘀药(9.35%)、理气药(8.06%)使用频率较高，详见表1。228味中药中，使用频次≥11次的单味中药有53味，其中甘草(68.48%)、丹参(46.67%)、黄芪(41.82%)、麦冬(41.82)等药使用频率较高，详见表2。

表1 228味中药的分类及用药频数分析 (n=2 247)

(续表)

表2 频数≥11次的单味中药分布(n=165)

2.2 中医证素分布规律 病性证素中气虚(49.09%)、阴虚(40.61%)、热(16.97%)、血瘀(16.36%)、痰(15.15%)频率较高；病位证素中心(43.85%)、脾(9.09%)、肝(7.27%)频率较高。详见表3、表4。

表3 病性证素频数分布(n=165)

表4 病位证素频数分布(n=165)

2.3 中医证素与高频药物核心网络图 对高频药物与证素中进行Pearson相关性分析，选取r>0，且P<0.05的证素与药物组合进行分析，再根据Gephi 0.9.2构建证素与高频药物核心网络图，如图1所示，证素与高频药物核心网络图可分为8组。第1组为血瘀，瓜蒌、桃仁、红花、赤芍、三七、川芎、甘松；第2组为肝、胆、气滞，柴胡、郁金、香附、浮小麦、合欢皮、琥珀；第3组为热、外风，苦参、茯神、黄芩；第4组为津亏、阴虚、

图1 证素与高频药物核心网络图

气虚、肾，当归、柏子仁、酸枣仁、生地黄、麦冬、五味子、太子参、火麻仁、阿胶、牡蛎、甘草；第5组为心、痰、湿，半夏、陈皮、竹茹、黄连、薤白、枳壳、枳实、石菖蒲；第6组为脾、血虚，党参、山药、砂仁、葛根；第7组为阳虚、水停、饮，附子、茯苓、人参、桂枝、白术；第8组为表证，生姜、大枣。

2.4 高频药物聚类分析 将高频出现的53味中药进行聚类分析，聚类分析结果详见图2。选用Pearson相关系数进行分析，通过树形图观察到53味中药可分成八大类，详见表5。

图2 高频药物的聚类分析结果

表5 高频药物的聚类分析结果

2.5 高频药物关联规则分析的组方规律研究 建立Apriori关联分析模型，将最小置信度设为70%，最小支持度设为15%，进行药对组的关联规则分析，选取提升度≥1的药对，按支持度从高到低排列，其中支持度最高的药对为麦冬-五味子，其余如表6所示。建立Apriori关联分析模型，将最小置信度设为60%，最小支持度设为15%，进行药物组的关联分析，选取提升度≥1的药组，按支持度从高到低排列，其中支持度最高的药组为龙骨-牡蛎-甘草，其余如表7所示。

表6 药对关联规则

表7 药组关联规则

3 讨 论

室性期前收缩根据临床表现的不同，大致可归属于中医“心悸”“怔忡”“奔豚”等病的范畴，目前，用于室性期前收缩治疗的中成药有稳心颗粒、参松养心胶囊及通心络胶囊等，且临床治疗有效[9]。对于室性期前收缩病因病机的认识，现代医家认为本病多为本虚标实之证，以气血阴阳亏虚为发病之本，以血瘀、痰浊、气滞、湿阻、火热、水饮、热毒和寒凝为发病之标，病位在心、肝、脾、肾、肺、胃和胆[10-11]。故对于室性期前收缩的治疗现代医家根据不同的病机常采用不同方剂，如李敬孝教授对于阴阳两虚型室性期前收缩常应用炙甘草汤加减[12]；姚魁武教授对于心阳不振型室性期前收缩常应用桂枝甘草龙骨牡蛎汤加减[13]；孙秀英主任对于痰火扰心型室性期前收缩常应用黄连温胆汤加减[14]。故为探究中医治疗室性期前收缩的临床常用组方规律，本研究基于SPSS 20.0和IBM SPSS Modeler 18.0软件中的数据挖掘技术，对CNKI、万方、维普数据库中与室性期前收缩相关的165首当代名中医处方进行较为深入的数据分析。

本研究通过对纳入的165首当代名中医治疗室性期前收缩经验处方进行频数分析，结果显示临床处方主要用药以补虚药(28.39%)、安神药(12.91%)、清热药(12.33%)、活血化瘀药(9.35%)、理气药(8.06%)等使用频率较高，其中补虚药多用甘草、麦冬、黄芪、党参、当归等；安神药多用酸枣仁、龙骨、牡蛎、远志、柏子仁等；清热药多用生地、黄连、苦参、赤芍、黄芩等；活血化瘀药多用丹参、川芎、郁金、延胡素、红花等；理气药多用陈皮、甘松、枳壳、枳实、薤白等，以上高频用药体现了治疗室性期前收缩主要从益气养阴、理气活血、清热安神三方面论治，符合中医临床辨证施治原则。其中高频药物排在前4位的为甘草、丹参、黄芪、麦冬，分别为补气药、活血化瘀药、养阴药的代表药物。

通过查阅中医古籍，研究发现以下高频中药具有安神定悸的功效，如《日华子本草》曰：“甘草，安魂定魄，补五劳七伤，一切虚损、惊悸、烦闷、健忘。”《滇南本草》曰：“丹参，补心定志，安神宁心。”《本草汇言》曰：“麦冬，主心气不足，惊悸怔忡。”《药性论》曰：“茯苓，开胃，止呕逆，善安心神。”《日华子本草》曰：“生地黄，治惊悸劳劣。”《药性论》曰：“龙骨，逐邪气，安心神。”《滇南本草》曰：“远志，养心血，镇惊，宁心，散痰涎。”《饮片新参》曰：“太子参，补脾肺元气，止汗生津，定虚悸。”《神农本草经》曰：“柏子仁，主惊悸，安五藏，益气，除湿痹。”《药品化义》曰：“茯神，如心气虚怯，神不守舍，惊悸怔忡，魂魄恍惚，劳怯健忘，俱宜温养心神，非此不能也。”《药品化义》曰：“竹茹，主治惊悸怔忡，心烦躁乱，睡卧不宁。”《神农本草经》曰：“人参，主补五脏，安精神，止惊悸。”《名医别录》曰：“琥珀，主安五脏，定魂魄。”

结合现代药理学研究，发现以下高频中药具有抗心律失常作用，如：尹克春等[15]研究表明当归颗粒可以有效降低氯化钙(CaCl2)诱发大鼠心律失常的死亡率，减少室性期前收缩、室性心动过速、室性心房颤动的发生，并延迟和缩短以上心律失常出现及持续的时间。闫桂珍等[16]研究证明苦参的有效成分苦参碱对乌头碱诱发的大鼠室性期前收缩、室性心动过速、心室颤动有明显的预防作用，其作用机制可能与苦参碱具有双向调节心室肌细胞钠离子通道电流(INa)密度相关[17]。简鹏等[18]研究证明甘松的有效成分甘松新酮通过影响环磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)信号转导通路，来抑制乌头碱诱发的快速心律失常大鼠心肌细胞钙超载，从而改善心功能。张萍[19]研究证明，延胡索提取物通过降低心肌梗死大鼠缝隙连接蛋白43(CX43)及其磷酸化缝隙连接蛋白43蛋白(P-CX43)的表达，来减少CX43与P-CX43侧边化现象的发生，达到预防室性心律失常发生的作用。吴丹丹等[20]研究证明三七的有效成分三七总苷可以抑制心房颤动大鼠持续时间及期前收缩发生的频率。胡小鹰等[21]研究表明甘草的有效成分甘草总黄酮能拮抗乌头碱、氯仿、哇巴因诱发豚鼠室性期前收缩、室性心动过速、心室颤动的发生，具有抗心律失常作用。赵梅等[22]研究证明丹参的有效成分丹参酮ⅡA通过上调心肌梗死大鼠心肌中kv4.2蛋白的表达，恢复瞬时外向钾电流，从而发挥抗恶性心律失常的作用。刘灏等[23]研究证明，黄芪的有效成分黄芪总黄酮对病毒性心肌炎小鼠具有防治室性期前收缩及室性心动过速的作用，其作用机制可能与调控内质网应激因子及CX43的表达相关。韦德慧等[24]研究证明麦冬注射液对氯化钡及乌头碱诱导的大鼠双向性心动过速或心室扑动具有防治作用，并可增强心肌收缩力，其有效成分可能为麦冬总皂甙[25]。同时研究证明中药毛冬青、茶树根、红景天等也具有抗心律失常作用[26-28]。

本研究通过对纳入的165首当代名中医治疗室性期前收缩的验案进行证素分析，结果显示室性期前收缩病性证素主要以气虚、阴虚、热、血瘀、痰为主，病位证素主要以心、脾、肝为主。故由以上证素分布规律可知室性期前收缩的病位主要在心，临床辨证主要以气阴两虚、痰火扰心、肝郁气滞、心脉瘀阻、心脾两虚为主。由证素与高频药物核心网络图分析可知：对于心脉瘀阻证者，可用瓜蒌、桃仁、红花、赤芍、三七、川芎、甘松，以活血化瘀、通脉定悸；对于肝胆气滞证者，可用柴胡、郁金、香附、浮小麦、合欢皮、琥珀，以疏肝理气、安神定悸；对于风热扰心者，可用苦参、茯神、黄芩，以清热安神；对于阴虚火旺、气阴两虚证者，可用当归、柏子仁、酸枣仁、生地黄、麦冬、五味子、太子参、火麻仁、阿胶、牡蛎、甘草，以益气养阴、滋阴降火、养心定悸；对于痰湿阻滞、痰火扰心证者，可用半夏、陈皮、竹茹、黄连、薤白、枳壳、枳实、石菖蒲，以清热除烦、燥湿化痰；对于心脾两虚、气血亏虚证者，可用党参、山药、砂仁、葛根，以健脾补血、益气升阳；对于心阳不振、水饮凌心证者，可用附子、茯苓、人参、桂枝、白术，以益气温阳、温脾散饮；对于营卫不和证者，可用生姜、大枣，以调和营卫。

本研究通过对53味高频药物进行聚类分析，结合临床实践，可聚为8类较为合适。第一类为桂枝、甘草、龙骨、牡蛎、附子、白术、党参、浮小麦，由桂枝甘草龙骨牡蛎汤合参附汤加减，具有温阳益气、镇惊安神的功效。张进[29]临床研究证明桂枝甘草龙骨牡蛎汤可以有效减少病人室性期前收缩次数，改善心功能。第二类为当归、柏子仁、白芍，由当归芍药散加减，具有养血柔肝、安神定悸的功效。临证辨治中包培荣教授常用本方联合柴胡疏肝散治疗肝郁气滞型室性期前收缩[30]。第三类为人参、麦冬、五味子、黄芪、生姜、大枣、阿胶、火麻仁、生地黄，由生脉饮合炙甘草汤加减，具有益气养血、滋阴复脉的功效。临床观察证明生脉饮和炙甘草汤对于气阴两虚型室性期前收缩病人均具有降低平均心率、减轻室性期前收缩负荷的作用[31-32]。甄耀辉等[33]研究证明炙甘草汤对乌头碱诱导的大鼠室性期前收缩有一定预防和治疗作用。第四类为柴胡、黄芩、香附、川芎，由柴胡疏肝散加减，具有疏肝解郁、清热安神的功效。临证辨治中吉中强教授常用本方疏肝解郁、调达肝气，治疗肝郁气滞型心悸[34]。第五类为陈皮、半夏、竹茹、枳实、茯苓、苦参、黄连，由黄连温胆汤加减，具有清热化痰、宁心安神的功效。曲思颖等[35]证明黄连温胆汤对于痰火扰心型频发室性期前收缩病人具有显著疗效。第六类为远志、石菖蒲、酸枣仁、茯神、首乌藤、合欢皮、枳壳，由安神定志丸加减，具有安神定志、益气镇惊的功效。临证辨治中刘永家教授常用本方治疗心虚胆怯型室性期前收缩[36]。第七类为葛根、丹参、砂仁、山药，由丹参饮加减，具有活血化瘀、行气止痛的功效。临证应用丹参饮治疗心悸，体现了毛德西教授提出的“心胃同治”之法，其病机为心属火，脾属土，脾土得心火温煦才能运化水谷精微，故心病常累可及脾胃，出现胃痛、纳差、腹胀等消化系统症状[37]。第八类为瓜蒌、薤白、桃仁、红花、郁金、延胡索、赤芍、三七、甘松、琥珀，由瓜蒌薤白半夏汤合桃仁红花煎加减，具有宽胸化痰、活血化瘀的功效。临证辨治中吴华堂教授常应用瓜蒌薤白半夏汤加减治疗痰瘀互结型心悸[38]。桃仁红花煎则可治疗因心气、心血、阴阳不足所致的血瘀内停、心脉瘀阻型心悸[39]。

本研究通过对53味高频药物进行关联分析，共挖掘获得22个药对及37个药组。从药对、药组关联规则看，主要分为八大类，①益气养阴组合：甘草-麦冬、甘草-麦冬-五味子、甘草-麦冬-生地黄、甘草-麦冬-酸枣仁、甘草-麦冬-丹参、甘草-麦冬-黄芪、甘草-麦冬-苦参、甘草-白芍、麦冬-五味子、麦冬-五味子-丹参、麦冬-五味子-黄芪、麦冬-五味子-酸枣仁、麦冬-生地黄、麦冬-生地黄-酸枣仁、麦冬-生地黄-桂枝、麦冬-太子参、党参-麦冬-五味子、党参-麦冬-生地黄；②补益心气组合：甘草-黄芪、甘草-黄芪-五味子、甘草-五味子、甘草-五味子-丹参、甘草-党参、甘草-党参-麦冬、甘草-太子参、甘草-白术；③健脾宁心组合：茯苓-甘草、茯苓-甘草-丹参、茯苓-甘草-白术、茯苓-甘草-酸枣仁、茯苓-甘草-黄芪、茯苓-白术；④益气温阳组合：甘草-桂枝、甘草-桂枝-丹参、甘草-桂枝-麦冬；⑤养心安神组合：酸枣仁-五味子、酸枣仁-五味子-丹参、酸枣仁-远志、酸枣仁-远志-甘草、酸枣仁-甘草-丹参、酸枣仁-甘草-五味子、酸枣仁-当归-黄芪；⑥重镇安神组合：龙骨-牡蛎、牡蛎-甘草、牡蛎-甘草-麦冬、龙骨-甘草、龙骨-牡蛎-甘草、龙骨-牡蛎-酸枣仁、龙骨-牡蛎-丹参、龙骨-丹参-麦冬、龙骨-丹参-酸枣仁；⑦健脾化痰组合：半夏-茯苓、半夏-陈皮、半夏-陈皮-茯苓、陈皮-茯苓；⑧益气活血组合：太子参-丹参、黄芪-甘草-丹参、黄芪-丹参-五味子。综合分析，药物的配伍组合中以益气养阴组合应用最多，占高频药物药对及药组组合的30.5%，其次为补益心气组合和重镇安神组合，均为15.3%。

综上所述，当代名中医治疗室性期前收缩多用补虚药、安神药、清热药、活血化瘀药、理气药等，治疗根据不同的证型常用：益气养阴、补心安神，清热化痰、宁心安神，益气补血、健脾养心，滋阴泻火、清热安神，温补心阳、安神定悸，疏肝健脾、解郁清热，活血化瘀、理气通络法，并总结了如桂枝甘草龙骨牡蛎汤、当归芍药散、生脉饮、炙甘草汤、柴胡疏肝散、安神定志丸、黄连温胆汤、瓜蒌薤白半夏汤、桃仁红花煎等临床常用有效方剂。本研究通过总结当代名中医治疗室性期前收缩的常规有效方剂分析，高频药物并结合现代药理学研究，以期为临床中医治疗本病提供更多参考。