抗γ-氨基丁酸B型受体脑炎的临床特征

卢凯，朱遂强

自身免疫性脑炎(AE)是一类自身免疫机制介导的脑炎，主要表现为精神行为异常、癫痫、运动障碍、自主神经功能障碍、意识障碍、近事记忆力下降等[1-3]。2010年Lancaster等[4]首次报道了抗GABA B型受体(GABABR)脑炎，主要表现为边缘性脑炎(癫痫发作、认知功能障碍、精神行为改变)和其他不常见的临床综合征(如小脑性共济失调)，占AE的3.66%。自此之后，越来越多的抗GABABR脑炎病例被报道。本病急性期后是否需要继续使用抗癫痫药物仍存在争议[5]。然而，目前描述抗GABABR脑炎的临床特点、免疫治疗及预后的研究较多，针对抗GABABR抗体以及癫痫的治疗情况研究较少，因此本研究探讨抗GABABR脑炎的临床特征，血清和CSF抗体敏感度、滴度变化以及癫痫的治疗及疗效，为诊断和治疗提供参考。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集2015年1月至2020年5月我院确诊的GABABR脑炎13例，均符合《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[6]的抗GABABR脑炎诊断标准：(1)亚急性起病，临床症状主要表现为边缘系统症状(如记忆力障碍、精神行为异常、癫痫发作)；(2)CSF可见淋巴细胞轻度升高；(3)头颅MRI颞叶异常信号或正常；(4)EEG异常；(5)血和/或CSF抗GABABR抗体阳性。男8例(61.5%)，女5例(38.5%)；中位年龄52岁(41～61岁)；从症状开始到确诊的中位时间20 d(7～60 d)。

1.2 临床表现 见表1。10例(76.9%)首发症状为癫痫。所有患者均出现癫痫发作，10例(76.9%)为全面强直-阵挛发作，3例(23.1%)为局灶性发作，3例(23.1%)为癫痫持续状态。10例(76.9%)出现记忆力下降，10例(76.9%)出现精神行为异常。

表1 抗GABABR脑炎患者的临床资料序号年龄(岁)性别精神行为异常记忆力下降癫痫全面强制-阵挛发作局灶性发作癫痫持续状态143男+++--222女---+-352男+++-+461男+++--538男+++--657男-++-+746女+-+--865男++-+-946女+++--1065男+-+--1149女+++--1232男++-++1378女-++--序号CSF细胞数升高CSF总蛋白升高GABABR抗体滴度CSF血清头颅MRI异常EEG检查弥漫或散在分布的慢波癫痫样放电1++-+-2---++-+3--NA++-+4+-NA-+-5--++-6--+-+7+-+++8--+--9---++10++----11-++++12--++-13+++--+序号肿瘤抗癫痫药物 一线免疫治疗免疫抑制剂随访(月)mRS评分(分)入院随访时复发1-VPA、OXC、LTGMpd、IVIg+6041-2-CBZ、LEVMpd、IVIg-5430+3-VPA、CBZDex-4650-4-VPA、OXCMpd-6241-5-VPA、LTGMpd-236-6+VPA、OXCDex-3331-7-VPA、LEVDex+3230-8+LEV、CBZMpd-636-9-VPA、LEVMpd、IVIg+2730-10+VPA、CBZMpd、IVIg-1036-11-VPA、OXCMpd、IVIg+2431-12-VPA、OXCMpd、IVIg+1240-13-VPA、LTGMpd-4230- 注:OXC:奥卡西平;CBZ:卡马西平;LTG:拉莫三嗪;VPA:丙戊酸钠;Mpd:甲基强的松龙;Dex:地塞米松;IVIg:丙种球蛋白;NA:缺如

1.3 实验室检查 见表1。所有患者均行腰穿CSF检查，5例(38.5%)有核细胞数增高[(18～30)×106/L]，以淋巴细胞为主；4例(30.8%)蛋白轻度升高(524～821 g/L)。

11例患者同时行血和CSF抗GABABR抗体检测，10例(90.9%)血清抗GABABR抗体阳性，10例(90.9%)CSF抗GABABR抗体阳性；1例患者CSF抗体阳性，血清未检测；1例患者血清抗体阳性，CSF未检测。1例患者合并抗Hu抗体阳性(合并肺癌)。经免疫治疗后，6例患者复查抗GABABR抗体，4例症状好转后抗体滴度明显下降，其中1例症状好转后血和CSF抗体滴度由1∶100和1∶10降至1∶32和1∶1，痊愈1年后复查血清抗体滴度为1∶10；1例患者精神症状加重，CSF抗体滴度由1∶32升至1∶100；1例患者癫痫发作频率增加，CSF抗体滴度由1∶32升至1∶100(表2)。

表2 抗GABABR脑炎患者GABAR抗体滴度与评分量表的变化病例 血清GABAR抗体滴度入院时复查 CSF GABAR抗体滴度入院时复查 mRS评分(分)入院时复查MMSE评分(分)入院时出院时例11∶1001∶321∶101∶142424例51∶101∶321∶321∶132426例91∶3201∶1001∶32NA32322例10阴性阴性1∶321∶100331226例111∶100NA1∶321∶100331824例121∶10001∶1001∶100NA42322 注:NA:缺如

1.4 影像学检查 8例(61.5%)患者头颅MRI异常，表现为单侧或双侧颞叶、海马、岛叶、杏仁核Flair高信号(图1)。

图1 头颅MRI检查 A：T2 Flair序列双侧海马高信号；B：T2 Flair序列左侧颞叶高信号

1.5 EEG检查 见表1。13例患者均行视频EEG检查，11例(84.6%)异常。其中，7例(53.8%)出现局灶性或弥漫性慢波增多，7例(53.8%)出现癫痫放电波。

1.6 肿瘤筛查 见表1。所有患者均行肿瘤筛查，3例(23.1%)患者合并肺癌，其中1例经病理活检为非小细胞肺癌。

1.7 治疗及预后 见表1。所有患者均给予一线免疫治疗，4例使用甲泼尼龙冲击治疗，3例使用地塞米松治疗，6例患者使用甲泼尼龙冲击联合丙种球蛋白治疗。5例患者使用免疫抑制剂(他克莫司)治疗。3例肺癌患者中，1例接受化疗。经过治疗，患者的认知功能较前有所改善(表2)。

所有患者均给予2～3种抗癫痫药物联合抗癫痫治疗。6个月时，2例患者死亡，其余11例中8例(72.7%)癫痫无发作，其中4例仍在使用抗癫痫药物；12个月时，1例患者死亡，其余10例患者中有9例(90.0%)癫痫无发作，其中2例仍在使用抗癫痫药物；24个月时，10例(100%)患者癫痫无发作，其中1例仍在使用抗癫痫药物。

电话随访6～62个月，中位随访时间33个月。采用mRS评估患者预后，末次随访时mRS≤2分为预后良好，mRS>2分为预后不良。3例(23.1%)患者死亡，2例死于肺癌(未接受化疗和手术治疗)，1例死于重症感染。10例(76.9%)患者预后良好。1例(7.6%)患者3年后复发，表现为部分性癫痫发作，腰穿CSF检查示抗GABABR抗体阳性，给予一线免疫治疗和抗癫痫药物，癫痫控制不佳，加用免疫抑制剂后逐渐好转。

2 讨 论

抗GABABR脑炎是一种罕见的AE。本研究发现，抗GABABR脑炎主要表现为癫痫发作、记忆力下降、精神行为异常等，多见于中老年男性，与既往研究[7-8]一致。约77%的患者以癫痫发作起病，病程中逐渐出现记忆下降、精神症状等边缘性脑炎症状。有研究[9]发现，抗GABABR脑炎可分为三个阶段：(1)孤立性癫痫发作阶段：3/4的患者起病时仅表现为癫痫发作，处于孤立性癫痫发作阶段；(2)脑炎期：起病1个月内逐渐出现认知和行为障碍，病理活检可见海马区炎症细胞浸润、神经元坏死和胶质增生；(3)恢复和后遗症期：在脑炎期后，所有存活的患者症状逐渐改善，少部分患者遗留轻度认知行为障碍。目前研究[1]表明，AE尽早开始免疫治疗，这有助于改善预后。然而，在疾病早期，只有少数患者出现典型的边缘性脑炎症状，大多数患者处于孤立性癫痫阶段，在认知行为障碍发生前可长达1个月，容易延误诊断。在此期间，神经系统检查和头颅MRI大多数正常，而EEG仅为非特异性改变，腰穿CSF检查大多可见炎性改变，血和/或CSF GABABR抗体阳性率接近100%[9]。因此，在抗GABABR脑炎早期，腰穿CSF检查和抗体检测最有助于诊断。

一半以上的抗GABABR脑炎患者合并肿瘤，小细胞肺癌最常见，也有其他类型肿瘤如乳腺癌、胸腺瘤、食管癌、多发性骨髓瘤等[10-13]。本研究仅3例(23%)患者发现肿瘤，其中1例为随访6个月后，合并肿瘤概率较低可能与样本量小、肿瘤筛查不充分以及随访时间相对较短有关。有数据[7]显示，67%的合并肿瘤患者死亡，远高于未合并肿瘤患者(10%)。既往研究[14]表明，肿瘤是抗GABABR脑炎患者死亡的危险因素，未及时发现并治疗肿瘤可能是患者死亡的重要原因。因此，抗GABABR脑炎患者需进行全面的肿瘤筛查，并鼓励患者出院后定期筛查肿瘤。

研究[11-17]显示，血清抗体敏感度为85.7%～100%，CSF抗体敏感度为90.9%～100%，且CSF抗体敏感度高于血清抗体。本研究发现，抗GABABR脑炎血清和CSF抗GABABR抗体敏感度均为90.9%。因此，为了提高抗GABABR脑炎诊断率，建议同时送检血清和CSF。目前暂无学者研究抗GABABR抗体的滴度变化。本研究发现，血和CSF的抗体滴度随着临床症状的好转而降低，随着症状的加重而升高。抗体滴度变化可能可以反映病情变化，这与其他类型的AE一致[18]。定期复查血和CSF抗体滴度有助于指导免疫治疗。另外，一些AE的抗体研究[19]表明，大部分AE患者痊愈后血清和CSF中仍有抗体。本组1例患者痊愈后血清仍维持低滴度抗体，停用免疫治疗后4年内无复发。但是由于病例较少，临床恢复后持续存在的抗体水平是否预示着复发以及是否需要慢性免疫治疗，仍需进一步研究。

急性脑炎期后，是否继续使用抗癫痫药治疗仍存在争议。本研究显示，经过免疫疗法和抗癫痫药物治疗半年后，3/4的患者无癫痫发作，2年后所有患者均无癫痫发作，且多数患者在脑炎痊愈后成功停用了抗癫痫药物。de Bruijn等[5]的研究也发现，AE 6个月时，有79%的患者无癫痫发作，其中有52%的患者仍在使用抗癫痫药物；2年后，98%的患者无癫痫发作，其中9%的患者仍在接受抗癫痫药物治疗。因此，大多数抗GABABR脑炎患者不需要长期使用抗癫痫药物，仅少数患者需长期使用抗癫痫药物治疗。目前研究发现，少数抗GABABR脑炎患者痊愈后头颅MRI显示颞叶内侧或海马硬化，这可能与部分AE进展为慢性癫痫有关[20-21]。

综上所述，抗GABABR脑炎主要表现为癫痫发作、记忆力下降、精神行为异常等，多见于中老年男性，常合并肿瘤，需定期筛查。为了提高抗GABABR脑炎的诊断率，建议同时送检血清和CSF检测抗体。大多数抗GABABR脑炎患者不需要长期使用抗癫痫药物。本研究尚有一些局限性问题，包括队列样本量相对较少、选择偏倚等，需要进一步加大样本量，研究抗GABABR抗体滴度与病情的严重程度和预后的关系，观察临床恢复后持续存在的抗体水平是否预示着复发和需要慢性免疫治疗。由于大多数抗GABABR脑炎患者不需要长期使用抗癫痫药物，所以具体的用药时间也值得进一步研究。