基于真实世界数据的新生儿呼吸窘迫综合征患者的住院时间和费用差异分析

薛艳

澳门大学中华医药研究院中药质量控制国家重点实验室

李薇

北京大学医药管理国际研究中心

费舒扬

首都医科大学附属北京安贞医院

汪偌宁

北京大学医学部医学继续教育学院

朱贺

北京大学医药管理国际研究中心

韩晟

北京大学医药管理国际研究中心

胡豪*

澳门大学中华医药研究院中药质量控制国家重点实验室

史录文*

北京大学药学院

北京大学医药管理国际研究中心

新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是由于肺表面活性物质缺乏或肺发育不成熟引起的新生儿有效通气障碍，从而出现进行性加重的吸气性呼吸困难或呼吸衰竭[1-5]。研究显示，早产儿呼吸窘迫综合征的发生率和疾病严重程度更高[6]。一项针对我国7684 例早产儿的前瞻性研究发现，早产儿呼吸窘迫综合征的发生率为15.3%，死亡率为10.5%[7]。

外源性肺表面活性物质可以改善NRDS 患者的生命质量、提高存活率[8-9]。NRDS 的国际治疗指南不断更新，及时使用肺表面活性物质是其主要治疗方案之一[10-11]。2001年，我国引入肺表面活性物质后，临床上逐步参照国际标准规范肺表面活性物质的使用[9]。2018年，我国发布的《早产儿呼吸窘迫综合征早期防治专家共识》指出，因缺乏肺表面活性物质发生呼吸窘迫综合征的早产儿，应使用天然肺表面活性制剂予以治疗[12]。

肺表面活性制剂根据来源分为天然和合成两大类，在现有的天然肺表面活性制剂中, 牛源性和猪源性2 种主要的动物源性表面活性制剂已广泛应用于临床，其有效性已得到认可和验证[5,8,13-18]。2006年之前，我国临床上使用的肺表面活性制剂主要为进口的猪肺磷脂注射液。随着国产肺表面活性制剂的问世，国内研制的牛肺表面活性物质开始应用于临床。

现有研究中，有很多评价这2 种表面活性物质有效性和安全性的临床观察性研究、随机对照试验或荟萃分析[19-27]。这2 种动物源性表面活性制剂都已被证明在 NRDS 治疗中是安全且有效的。然而，现有研究样本量均较小，很少有样本量较大的住院时间及费用研究。因此，本研究使用真实世界数据，比较NRDS 患者使用注射用牛肺表面活性剂或猪肺磷脂注射液的住院时间及费用，旨在为临床合理用药提供依据。

1 研究方法

1.1 数据来源

从中国药学会医院用药数据中收集2017年11月～2018年11月24 家三甲医院的NRDS 患者病历资料进行回顾性分析，按照用药的不同，将其分为研究组和对照组，研究组使用注射用牛肺表面活性剂、对照组使用猪肺磷脂注射液。提取的变量：①患者基本信息：所在省份、就诊医疗结构等级、患者的性别、年龄、就诊科室、诊断记录等。②患者处方信息：药品通用名、剂型、规格、给药剂量、是否联用呼吸机等。③患者的住院时间和费用信息：患者的住院天数、重症监护 病 房（intensive care unit，ICU）天数、住院总费用及费用明细，其中费用明细包括化验费、床位费、手术费、护理费、检查费、药品费、治疗费、肺表面活性物质的处方费用及其他费用。

1.2 样本选择

纳入标准：①出生不足28 天的新生儿。②患有NRDS，且住院期间使用注射用牛肺表面活性剂或猪肺磷脂注射液的患者。

排除标准：①关键信息记录不完整的患者。②胎粪吸入综合征、羊水吸入综合征、新生儿败血症等重症患者（这些重症患者通常需要较高的治疗费用，可能会干扰研究结果）。③一次住院期间同时使用注射用牛肺表面活性剂和猪肺磷脂注射液的患者（在患者联合使用2 种不同动物源性肺表面活性物质的情况下，治疗效果很难归因于任何一种药物，所以将该类患者排除）。

1.3 干预方案

研究组：给予注射用牛肺表面活性剂治疗，每支加入2ml注射用水，制成均匀的混悬液，气管插管给药。推荐剂量为70mg/kg 体重，首次给药范围为40～100mg/kg 体重。平均用药剂量为 222.6 mg。

对照组：给予猪肺磷脂注射液治疗，用无菌针头和注射器吸取药液，直接通过气管插管给药。推荐剂量为一次100～200mg/kg体重。平均用药剂量为367.6mg。

1.4 研究指标

本研究关注的主要结局指标为次均处方费用、次均住院总费用和次均住院天数。其中，次均处方费用是指注射用牛肺表面活性剂或猪肺磷脂注射液的给药成本；次均住院总费用是指患者单次住院的总费用，是医保报销和个人自付费用的总和，包括住院费、检查费、化验费和药品费用等；均次住院天数是指患者从住院日到出院日之间的住院天数。另外，本研究还统计了次均入住ICU 天数和其他费用明细。

1.5 分析方法

本研究采用倾向评分匹配（propensity score matching，PSM）方法控制混杂因素[28-29]。本研究纳入的协变量包括就诊地区、性别、入院年龄、就诊科室、联用呼吸机情况及当次诊断数量。其中，就诊地区反映了经济发展和医疗资源的复杂程度。由于数据的限制，数据库中无法获得胎龄、出生体重或是否使用产前类固醇等信息，因此本研究使用就诊科室、联用呼吸机情况和当次诊断数量来反映患者疾病的严重程度。

本研究使用卡尺内最近邻匹 配 法（nearest-neighbor matching within caliper） 进行无放回匹配，卡钳值（caliper）选取 0.01，匹配比选取1 ∶1，匹配效果通过平衡性假设进行检验。在倾向评分匹配中，一般要求匹配后两组的偏误比例均值不超过10%，以此作为匹配效果的检验标准[28-30]。

在数据分析中，采用统计学检验方法检验两组样本基线差异是否显著，分类变量如就诊地区、性别、就诊科室、联用呼吸机情况，采用卡方检验；数值型变量如入院年龄、当次诊断数量，不服从正态分布和方差齐性，因此采用秩和检验。P＜0.05 表示有统计学差异。

本研究在使用倾向评分匹配法控制混杂因素后，进一步使用多元线性回归分析两组次均总住院费用、次均住院时间和次均处方费用的影响因素，使用Stata 14.1 统计软件进行数据分析。

2 研究结果

本研究最终纳入1492 就诊人次，其中研究组879 人次，对照组613 人次。样本来源于24家三甲医院，医院所在地区包括北京、福建、广东、广西、河北、河南、湖北、辽宁、山东、陕西、四川、西藏、云南、重庆，覆盖我国东、中、西部地区①，具有一定的代表性。

2.1 匹配前样本基线特征

匹配前两组样本的基线特征见表1。除性别和中部地区分布外，两组东、西部地区分布、入院年龄、就诊科室、联用呼吸机情况、当次诊断数量均存在统计学差异（P＜ 0.05）。

表1 匹配前两组样本的基线特征

续表

2.2 匹配后样本基线特征

成功匹配861 对样本。匹配后两组样本的基线特征见表2。两组就诊地区、性别、入院年龄、就诊科室、联用呼吸机情况、当次诊断数量比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

表2 匹配后两组样本的基线特征

2.3 两组住院时间及住院费用结果

表3为卡尺内最近邻匹配（k=1）后两组住院时间和住院费用的比较结果。匹配前，两组的偏误比例均值为22.2%；匹配后，两组的偏误比例均值为1.8%。匹配后的偏误比例下降，小于10%，认为匹配效果可以接受。

如表3所示，研究组的次均住院总费用、次均处方费用、治疗费用、呼吸机费用、药品总费用、次均入住ICU 天数均低于对照组(P＜ 0.01)。研究组次均住院天数比对照组少3.4 天，两组比较无统计学差异（P＞0.05）。

表3 匹配后两组医疗资源使用情况

此外，多元线性回归结果证实，研究组次均住院总费用低于对照组（P＜ 0.05，表4）。两组次均住院天数比较无统计学差异（P＞0.05，表5）。研究组次均处方费用低于对照组（P＜ 0.05，表6）。

表4 次均住院总费用的多元线性回归结果

表5 次均住院天数的多元线性回归结果

续表

表6 次均处方费用的多元线性回归结果

3 讨论

本研选取2017年11月～2018年11月接受治疗的NRDS患者，比较患者使用注射用牛肺表面活性剂与猪肺磷脂注射液的住院时间和住院费用。结果显示，研究组次均住院总费用和次均处方费用低于对照组。既往发表的表面活性剂治疗 NRDS 的成本效果研究结果显示，表面活性剂可快速改善新生儿 NRDS 状态，并较少使用其他治疗方案（如机械通气）[31-33]。本研究结果进一步表明，与猪肺磷脂注射液治疗相比，使用牛肺表面活性剂治疗 NRDS 患者的次均住院总费用较低。该结果与之前基于随机临床试验或荟萃分析的研究结果一致[21-24]。

本研究中，两组次均住院天数比较无统计学差异。NRDS 是一种自限性疾病，有研究显示，能够存活3 天以上的 NRDS 患者肺成熟度较高，有更高的恢复机会[34-35]。因此，在临床实践中，NRDS 患者通常需要在医院进行监测，甚至需要接受肺表面活性物质治疗，以确保有足够的时间让肺成熟。这种长期监测可能是两组 NRDS 患者次均住院时间无统计学差异的原因。

本研究使用真实世界数据评价牛肺表面活性剂和猪肺磷脂注射液治疗NRDS 患者的住院时间和费用，存在一些局限性。首先，由于数据的局限，无法获得血气分析结果（如动脉氧压数据），无法评估患者的呼吸状态。其次，由于数据库中缺乏产前信息，无法获得胎龄、出生体重等反映患者疾病严重程度的关键指标，因此在当前的回顾性研究中，只能使用就诊科室、联用呼吸机情况和当次诊断数量来侧面反映患者的疾病严重程度。未来可以考虑开展前瞻性研究，收集患者产前信息，以进一步均衡患者基线，减少混杂因素带来的偏倚。