原发性胆汁性胆管炎患者血清甲状腺激素水平和抗甲状腺抗体阳性率变化*

周晓永，白阳秋，杨 惠，张炳勇，曲 波

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一种多发于女性的自身免疫性疾病，以血清抗线粒体抗体(AMA)阳性和肝组织中小胆管损伤为特点。该病发病初期较为隐匿，但疾病进展至终末期后往往预后较差。若能及早治疗则能降低病死率，改善患者预后[1]。目前，临床上将PBC分为四个阶段，即临床前期、无症状期、症状期和终末期，其中无症状期患者疾病进展缓慢，病程较长，但部分患者仍会出现肝硬化，给患者身心健康和正常生活带来影响的同时也为PBC的早期诊断和管理带来了困难[2，3]。在既往研究中，已有学者指出PBC患者血清抗甲状腺自身抗体阳性率明显升高，且免疫性甲状腺疾病发生率也会明显增高[4]。血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TGAb)是评估甲状腺功能的常用指标。本研究检测了PBC患者上述血清指标，旨在探讨PBC患者血清甲状腺激素水平和抗甲状腺抗体阳性率变化的规律，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 基线资料 2018年1月～2020年1月我科收治的PBC患者94例，男9例，女85例；年龄为44～64岁，平均年龄为(54.2±7.1)岁。参照《 原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识(2015年)》[5]标准诊断，其中肝硬化50例(Child-Pugh A级29例，B级15例，C级6例)，胆管炎44例。排除标准：合并类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病或糖尿病等内分泌代谢性疾病、近6个月内有应用糖皮质激素和免疫抑制剂、既往有甲状腺手术治疗史、合并恶性肿瘤。另选择同期于我院健康体检的60名志愿者，男14名，女46名；年龄44～64岁，平均年龄为(55.8±7.4)岁。本研究经我院医学伦理委员会审核同意(伦理批号为2018-19号)。患者签署知情同意书。

1.2 血清甲状腺激素和抗体检测 使用罗氏E-170全自动电化学发光免疫分析仪以化学发光免疫法测定血清FT3、FT4、TSH、TPOAb和TGAb水平(罗氏公司)；当TPOAb滴度>70 IU/mL，判定为阳性；当TGAb滴度>40 IU/mL，判定为阳性。

2 结果

2.1 三组血清甲状腺激素水平和抗体阳性率比较 肝硬化和胆管炎患者血清FT3和FT4水平显著低于，血清TSH水平显著高于健康人(P<0.05)，而肝硬化患者血清FT3和FT4水平显著低于，血清TSH水平显著高于胆管炎患者(P<0.05)，肝硬化和胆管炎患者血清TPOAb和TGAb阳性率比较，无统计学差异(P>0.05，表1)。

2.2 不同肝功能分级肝硬化患者血清甲状腺激素水平和抗体阳性率比较 Child-Pugh A级PBC患者血清FT3和FT4水平显著高于，血清TSH水平显著低于Child-Pugh B级或C级患者(P<0.05)，而Child-Pugh B级PBC患者血清FT3和FT4水平显著高于，血清TSH水平显著低于Child-Pugh C级患者(P<0.05)，不同肝功能分级的肝硬化患者血清TPOAb和TGAb阳性率比较，无统计学差异(P>0.05，表2)。

表1 三组血清甲状腺激素水平和抗体阳性率(%)比较

表2 不同肝功能分级的PBC患者血清甲状腺激素水平和抗体阳性率(%)比较

3 讨论

PBC是一种自身免疫性慢性肝脏疾病，以胆管上皮细胞损伤和抗线粒体抗体阳性为主要临床特征，往往侵犯中老年女性。同时，受到免疫功能变化的影响，部分患者还会出现肝硬化，严重者甚至会形成肝衰竭。目前，熊去氧胆酸是治疗PBC的唯一药物。然而，仍存在部分患者治疗后因治疗得晚或其他原因而效果差，病情发展至晚期仍需行肝移植手术，且随着我国近年来PBC患病群体日益被诊断得增多，针对PBC或由胆管炎导致的肝硬化的治疗愈发受到临床医师和患者的关注[6-8]。甲状腺激素能够参与机体的生长发育和物质代谢，肝脏作为人体重要的物质代谢和能量存储器官也是甲状腺激素代谢的主要场所，出现甲状腺疾病后往往也存在肝功能异常，而在肝脏疾病发生后部分患者也会出现甲状腺疾病或功能异常[9，10]。基于此，本研究对PBC患者血清FT3、FT4、TSH水平和TPOAb、TGAb阳性率进行了测定，分析了肝硬化和胆管炎患者及不同肝功能分级的肝硬化患者血清激素水平的差异，以期为PBC患者的早期诊治提供帮助。

本研究结果显示，相对于健康人，肝硬化和胆管炎患者血清FT3和FT4水平明显降低，血清TSH水平及TPOAb和TGAb阳性率明显增高，提示PBC患者存在甲状腺激素和抗甲状腺抗体水平异常改变。在既往研究中，有学者指出15%～25%PBC患者有甲状腺疾病，而不合并甲状腺疾病的患者也存在甲状腺激素水平的异常改变，均与本研究结果相符[11，12]。同时，甲状腺过氧化物酶为甲状腺激素合成的重要的酶类，在甲状腺功能异常时，TPOAb增高，可导致甲状腺过氧化物酶破坏增多，造成血清FT3和FT4降低，而TSH水平升高[13]。另外，在肝硬化和胆管炎患者血清FT3、FT4、TSH水平和TPOAb、TGAb阳性率的观察中发现，肝硬化患者血清FT3和FT4显著低于，血清TSH水平显著高于胆管炎患者，提示血清FT3、FT4、TSH可能参与到了PBC患者肝硬化的发生发展过程中。FT3、FT4、TSH均为反映甲状腺功能的重要指标[14]，其中FT3含量降低时可导致胶原生成，对基质金属蛋白酶2产生抑制作用，从而形成肝纤维化，促进肝硬化的生成[15]，而TSH能够对甲状腺的活动进行调节、控制，又学者研究指出TSH水平增高能够促进肝纤维化的发生[16]，FT3水平的变化与肝硬化的发生发展关系密切[17，18]。

在对不同肝功能分级的PBC导致的肝硬化患者血清FT3、FT4和TSH水平的观察中，发现Child-Pugh C级患者这些激素的改变最明显，表明甲状腺激素水平能够反映PBC导致的肝硬化患者的肝功能状态，肝功能越差，它们的改变越明显。肝脏是甲状腺激素代谢的主要场所，PBC患者受到疾病的影响营养状况较差，容易导致甲状腺相关激素合成的缺乏，同时随疾病的进展肝细胞损伤和肝纤维化加剧，也更容易导致FT3、FT4和TSH异常现象的加剧[19，20]。因此，动态监测PBC患者血清甲状腺激素和自身抗体阳性率变化对病情的评估具有重要的意义，先前的一些报道[21,22]也有类似的结论，值得借鉴。

综上所述，与健康人比，肝硬化和胆管炎患者血清FT3、FT4和TSH水平及TPOAb和TGAb阳性率出现明显的异常，不同肝功能分级的PBC导致的肝硬化患者血清FT3、FT4和TSH水平也存在明显的差异，表现为肝功能越差，血清FT3和FT4水平越低，而血清TSH水平越高。动态监测PBC患者血清甲状腺激素和自身抗体阳性率变化能够为PBC的早期诊疗和病情评估提供帮助。评估甲状腺功能可能需要临床、化验和影像学检查的综合评估，而由于PBC患者存在自身免疫功能的紊乱，血清多种自身抗体阳性，是否会造成检测结果的偏倚或假性升高或降低，都需要认真评估。由于血清激素水平的微量，对检测试剂和设备要求也在提高，这些都需要进行质控管理，才能予以避免。