自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化患者自身免疫性甲状腺疾病流行率调查*

徐 艳，于秉楠，武 剑

自身免疫性肝病(autoimmune liver disease，AILD)是一组以肝细胞或胆管为靶点的免疫反应异常并伴有循环血清自身抗体阳性的疾病。根据免疫学和病理学特点，自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)及其重叠综合征是AILD的主要临床类型，它们因自身免疫损伤的病灶、炎症模式和临床表型而表现各异[1，2]。自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)是一种典型的器官特异性自身免疫性疾病，主要包括桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis，HT)和Graves病(Grave’s disease，GD)[3，4]。据报道，AILD常合并存在其他肝外自身免疫性疾病[5，6]，其中10%～23%AILD患者合并存在AITD，后者成为最常见的肝外自身免疫性疾病[7-9]。Floreani A et al研究报道称在921例PBC患者中有150例(16.3%)存在甲状腺疾病，其中以HT最为常见，占10.2%，研究还发现并发的甲状腺疾病对PBC患者病程或临床预后并不产生显著的影响[10]。在自身免疫性疾病患者血清甲状腺相关自身抗体分布方面，发现11例PBC患者血清抗甲状腺球蛋白抗体(anti-thyroglobulin antibody，TgAb)阳性6例(54.5%)，24例AIH患者TgAb阳性13例(54.2%)。另外，在11例PBC患者中发现5例(45.5%)抗甲状腺过氧化物酶抗体(anti-thyroid peroxidase antibody，TPOAb)阳性[11]。同时，在HT患者中发现抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)阳性率很高，而ANA阳性常被认为是诊断自身免疫性疾病，如AIH或PBC，的有用指标[12]。本研究调查了AILD患者并发肝外自身免疫性疾病，特别是AITD的患病率情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2018年6月～2020年12月我院就诊的AIH 41例，男性6例，女性35例；平均年龄为(53.8±1.6)岁；PBC 45例，男性8例，女性37例；平均年龄为(57.1±1.2)岁。诊断符合相关诊治标准[13，14]。排除标准：酒精性肝病、病毒性肝炎、药物性肝损伤、遗传性代谢性肝病和肝外胆管梗阻、合并心肺疾病、血液系统疾病。AITD诊断符合第八版内科学(人民卫生出版社)的诊断标准：血清TPOAb和(或)TGAb阳性，本研究包含HT和GD。HT诊断符合甲状腺广泛性的细胞破坏和萎缩，并有淋巴细胞数量增多，有不等量的嗜酸性粒细胞浸润和增生的纤维组织或淋巴滤泡形成，亦可见多核巨细胞；GD诊断符合甲状腺功能亢进症，触诊和超声检查证实存在甲状腺弥漫性肿大(少数病例可以无甲状腺肿大)、眼球突出和其他浸润性眼症及胫前粘液性水肿。该研究方案经医院医学伦理委员会审核，并符合《赫尔辛基宣言》，患者及其家属签署相关知情同意书。

1.2 血清检测 使用瑞士罗氏公司的Cobas C 602或702型全自动生化分析仪检测血生化指标；采用间接免疫荧光法或免疫印迹法检测血清ANA、抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody，AMA)、抗线粒体抗体M2(anti-mitochondrial antibody M2，AMA-M2)、抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody，ASMA)、抗双链DNA抗体(anti-double-stranded DNA antibody，anti-dsDNA)和抗着丝点抗体(anti-centromere antibody，ACA，德国欧蒙公司试剂)；采用Union型亚辉龙全自动免疫分析仪系统及其配套试剂，采用化学发光免疫分析法检测血清TgAb(参考范围为0～40 IU/mL)和TPOAb(参考范围为0～30 IU/mL)；采用ELISA法检测血清免疫球蛋白，包括IgG、IgM和γ-球蛋白(德国西门子公司ProSpec特定蛋白检测仪及其配套试剂)。

1.3 肝活检 使用深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产的DC-65S型彩色多普勒超声系统定位和引导，采用16 G一次性活检针(美国巴德公司)进行肝脏穿刺，采集肝组织，经石蜡包埋后连续切片，常规HE染色和Gomori氏法染色。应用Batts和Ludwig提出的评分系统评估肝组织学变化[15]。

2 结果

2.1 AIH合并或不合并AITD患者临床资料比较 在41例AIH患者中，合并HT患者12例，合并GD患者6例。AIH组血清IgG和γ-球蛋白水平显著低于合并HT或GD组(P<0.05，表1)。

2.2 PBC合并或不合并AITD患者临床资料比较 在45例PBC患者中，合并HT患者8例，合并GD患者7例。PBC组年龄及血清IgG和γ-球蛋白水平显著小于或低于合并HT或GD组(P<0.05，表2)。

2.3 不同AILD患者血清自身抗体阳性率比较 见表3。

表1 不同AIH患者临床资料比较

表2 不同PBC患者临床资料比较

表3 不同AILD患者血清自身抗体阳性率(%)比较

3 讨论

众所周知，AILD患者经常与肝外自身免疫性疾病并存，其中以AITD常见[16]。先前的研究报道称AILD患者合并AITD发生率较高，约为34.9%，尤其以AIH合并AITD最为常见，其次为AIH与PBC重叠综合征和PBC患者。以上这些结果与我们的研究是相似的。AITD在AILD患者中的高患病率可能反映了针对不同器官的共同致病机制。此外，我们发现合并的AITD主要表现为HT，与Crowe JP et al的研究结论是一致的[17]。

本研究发现AILD合并AITD患者血清IgG和γ-球蛋白水平显著高于未合并AITD患者，与Kawashima ST et al的研究结果相一致[18]。由此可以得出AITD的存在可能会提高AILD患者血清IgG和γ-球蛋白水平。先前的研究提示针对甲状腺疾病的治疗可降低抗甲状腺抗体效价和血清IgG水平[19]，提示甲状腺疾病控制前血清IgG水平可能较高。IgG与甲状腺自身抗体呈显著正相关，该结论能够为临床医师提供一些有用的信息，即对于AILD患者，当检测出血清明显升高的IgG时，需要注意筛查抗甲状腺自身抗体，从而排除AITD的存在，必要时还要密切监测甲状腺功能[20]。除此之外，与AIH患者相比，AIH合并AITD时血清均质型ANA阳性更为普遍。我们在PBC患者并未发现ANA阳性与AIH患者存在明显差异，表明这些血清自身抗体在甲状腺疾病诊断方面的特异性并不明显。如果要排除AITD，还需要针对性的检测。

我们的研究表明PBC合并AITD患者血清TPOAb阳性率相对于AIH合并AITD患者明显增高，这一发现与Nakamura H et al的发现相符合[11]。然而，TPOAb阳性是否可以作为鉴别AIH与PBC的血清学指标还有待研究。最近，蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22基因变异被发现与PBC和AITD的发生风险呈显著相关[21]。今后，有必要进一步研究自身免疫性肝病与肝外自身免疫性疾病之间共有的遗传易感性是如何影响肝脏组织损伤的。

纵观本组纳入对象能够发现患者年龄均较大，这样的年龄层次结构与Tojo J et al和Tsianos EV et al的研究对象是相符的[22，23]。我们的研究还发现PBC合并AITD患者年龄明显大于PBC患者，可能的原因是AILD临床病程较为隐匿，导致患者在疾病发现之初年龄即已较大。另外，AILD合并AITD的确诊通常是进行肝功能和甲状腺功能检测时意外发现的。由此也可以得出，对于老年PBC患者，密切监测甲状腺功能是必不可少的。不过，也有研究称未观察到PBC合并与未合并AITD患者之间年龄的差异[24]。因此，是否存在这样的年龄差异，还需要进一步的研究来加以证实。

综上所述，AILD合并AITD的发病率较高，AIH和PBC合并AITD患者血清IgG和γ-球蛋白水平较高。另外，PBC合并AITD患者血清TPOAb阳性率也较高，提示对所有AILD患者都应进行严密的AITD筛查。