中国甲真菌病诊疗指南(2021年版)

甲真菌病指南专家工作组

由中华医学会皮肤性病学分会、中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会和中国医师协会皮肤科医师分会共同组织专家组成“甲真菌病指南专家工作组”，对2015年版指南进行了补充和修订，制定了2021年版中国甲真菌病诊疗指南。参加制定本指南的专家为(按姓氏笔划排列)王爱平(北京大学第一医院，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心)、冉玉平(四川大学华西医院)、占萍(江西省人民医院)、刘维达(中国医学科学院皮肤病医院)、吕雪莲(首都医科大学附属北京安贞医院)、朱红梅(海军军医大学附属长征医院)、朱敏(复旦大学附属华山医院)、李福秋(吉林大学第二医院)、李若瑜(北京大学第一医院，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心)、余进(北京大学第一医院，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心)、章强强(复旦大学附属华山医院)、温海(海军军医大学附属长征医院)、潘炜华(海军军医大学附属长征医院)。余进、朱红梅执笔。温海、李若瑜责任作者。

前 言

甲真菌病(onychomycosis)是皮肤科的常见病，约占所有甲疾病的50%。由于甲真菌病与其他甲病易混淆、治疗周期长、复发率高，甲真菌病的诊治仍然存在挑战。我国在甲真菌病病原学调查、诊断和治疗方面积累了大量经验，于2008年、2010年和2015年相继推出了“甲真菌病诊疗指南”和“甲真菌病的诊疗难点和个体化策略”[1-3]，对临床工作起到了指导作用。近5年来，国内外在甲真菌病诊治方面又有新的进展，为进一步规范甲真菌病的诊疗，为临床医师提供指导，“甲真菌病指南专家工作组”对2015年版指南进行了更新。

1 定 义

甲真菌病是指由皮肤癣菌、酵母菌和非皮肤癣菌性霉菌(简称其他霉菌)侵犯甲板和/或甲床所致的疾病。皮肤癣菌引起的甲真菌病通常称为甲癣。

2 流行病学

甲真菌病的发病率占自然人群的2%～18%，全球的发病率差异较大。20世纪80年代上海11万人口的调查结果显示，甲真菌病患病率为5.69%。全国多中心流行病学调查[4]显示，甲真菌病患者占皮肤科足病就诊者的15.7%(n=41 329)。

甲真菌病的发病与年龄、性别及部位均有关。老年人发病率更高，60岁以上的趾甲真菌病患病率是60岁以下的4倍[5]。男性发病率高于女性，趾甲发病多于指甲，足拇趾甲罹患率高于其他甲。

糖尿病、外周血管病变、神经病变、肥胖、吸烟、足部潮湿多汗等都是甲真菌病的危险因素。手足癣患者更易出现甲真菌病。罹患甲银屑病可能会增加甲真菌感染风险，国外系统综述显示在甲银屑病患者中甲真菌病发生率为18%，高于同期对照组及多数一般人群甲真菌病的发病率[6]。甲外伤后也易继发真菌感染。天然免疫缺陷(例如：CARD9基因突变)或免疫受损(艾滋病、系统性应用糖皮质激素和/或免疫抑制剂等)人群易患甲真菌病，且病情较重[7]。

甲真菌病的病原真菌主要来自患者自身，甲癣多由患者本人所患手足癣传播而来。存在皮肤癣菌感染的患者可以作为传染源，直接或间接(污染的家庭内部或公共区域环境)传播给密切接触者。有些其他霉菌导致的甲真菌病与患者所处的特殊地理环境相关。例如有研究发现泰国甲真菌病中圆酵母样亨德逊菌(现名：对半新柱顶孢)是重要病原真菌[8]。

3 病因学与发病机制

引起甲真菌病的病原真菌包括皮肤癣菌、酵母菌和非皮肤癣菌性霉菌。

流行病学资料显示，甲真菌病病原菌种类可能存在地域(地理气候)或人群间的差异。全球大部分地区，皮肤癣菌仍然是甲真菌病最主要的病原菌。

我国甲真菌病病原学综合调查[9]显示皮肤癣菌约占甲真菌病病原菌的65%～70%；酵母菌占10%～30%；其他霉菌所致感染占3%～12%；还存在两种或两种以上的病原真菌混合感染。2015年国内一项多中心甲真菌病病原菌流行病学调查[4]结果表明，病原菌中皮肤癣菌占84.0%，以红色毛癣菌为主(80.9%)，其次为趾间毛癣菌；酵母菌占11.4%，以念珠菌属为主；其他霉菌占4.6%。

皮肤癣菌嗜角蛋白，可侵犯人或动物的皮肤、毛发和甲板，在侵入甲板过程中释放各种酶，包括蛋白水解酶和酯酶。皮肤癣菌感染甲时也可以形成生物膜[10]，生物膜中的真菌往往毒力更强，而且对治疗抵抗。

慢性皮肤黏膜念珠菌病是一种慢性反复性的皮肤、甲及黏膜的念珠菌感染。目前证实此类患者存在Th 17细胞功能相关的免疫缺陷，对念珠菌易感，甲是其重要累及部位。艾滋病(AIDS)患者存在获得性免疫缺陷，易出现念珠菌性甲真菌病等多种感染。念珠菌导致的慢性甲沟炎可以累及甲板。

尽管可以从甲中分离到其他霉菌，但其对甲的致病性一直存在争议。近期研究发现病甲甲板上存在其他霉菌形成的生物膜[11]。我国学者体外实验证实在一定条件下，其他霉菌也能直接侵犯甲板[12]。这些研究提示其他霉菌能够侵袭甲板，导致甲感染。

甲对来自外界的破坏因素具有一定防御能力，可以通过近端甲皱襞以及远端甲板与甲床的紧密连接形成机械屏障防止微生物侵入。甲外伤、甲小皮受损或者其他甲病导致甲机械屏障破坏，易出现继发真菌感染。甲具备一定的天然免疫功能，通过产生抗菌肽对入侵微生物进行杀伤。但总体来说，甲缺乏细胞免疫功能，对真菌易感，甲板适宜真菌长期生存。

4 临床表现及分型

甲真菌病累及甲板和甲床时，可以出现甲下角化过度、甲下碎屑、甲分离及甲纵行条带等；病变累及甲母质时，可以出现近端甲变色、甲生长缓慢等。皮肤癣菌感染一般不伴有甲沟炎，念珠菌感染时甲沟炎常见。

目前甲真菌病的主要临床类型如下[13]：

4.1 浅表白斑型甲真菌病(superficial white onychomycosis，SWO)

真菌从甲板表面直接侵入。病变位于甲板表浅层。甲板出现白色、边缘清楚的斑或横沟，质地较松脆易碎。

4.2 远端侧位甲下型甲真菌病(distal and lateral subungual onychomycosis，DLSO)

甲远端和/或侧缘临近皮肤感染的真菌，逐渐蔓延至甲。出现甲下角质过度增生，甲分离，甲板污浊，脆性增加，极易破损或呈虫蛀状。

此型临床最常见，致病真菌多为红色毛癣菌。甲板出现黄色纵行条纹或圆形白斑时提示形成皮肤癣菌瘤(dermatophytoma，是甲真菌感染时真菌成分聚集在一起形成的坚实团块，是一种真菌球)。

4.3 近端甲下型甲真菌病(proximal subungual onychomycosis，PSO)

真菌由近端甲边缘的甲小皮角质层入侵。甲板近端白斑起始于甲半月及周围，随甲板生长可逐渐向远端推移扩大，受累甲板多数无增厚。

4.4 甲板内型甲真菌病(endonyx onychomycosis, EO)

损害仅局限在甲板，不侵犯甲下。甲板呈白色或灰白色，无明显增厚或萎缩，无明显炎症。此型临床少见。

4.5 全甲毁损型甲真菌病(total dystrophic onychomycosis，TDO)

上述各类型继续加重累及全甲。全甲板受到侵蚀、破坏、脱落，甲床异常增厚。

同一患者不同甲可以出现不同类型的损害。

4.6 其他类型

念珠菌性甲真菌病(onychomycosis caused byCandida) 念珠菌导致近端和侧位甲皱襞慢性炎症，进而累及到甲，引起甲改变。表现为甲增厚、变色、变形，常伴有甲沟炎及甲小皮缺失。甲皱襞的炎症呈轻度暗红色慢性肿胀，一般无化脓。慢性黏膜皮肤念珠菌病的患者可为20甲全甲甲板增厚变色，伴有黏膜和皮肤损害。

继发性甲真菌病(secondary onychomycosis)

指在非真菌性甲病基础上继发真菌感染，真菌侵入甲板及周围组织。常见于银屑病和外伤性甲疾病，一般可见到原发病的特征。继发性甲真菌病的确诊需要真菌学检查证据。

5 病原学检查

甲真菌病的病原学检查主要包括真菌镜检、真菌培养和组织病理。分子生物学检测可以作为辅助检查手段。

5.1 真菌学检查

取材 甲屑标本的采集非常关键。合格的标本是获得正确检验结果的前提。甲标本应尽可能从甲板病变区与正常区的交界部位取材。甲板增厚时，取材应达到一定深度，尽可能多刮取甲下角质碎屑。

真菌镜检 刮取足量甲屑，经10%～20%氢氧化钾(KOH)溶液制片后镜检。荧光染色方法可以使真菌菌丝和孢子发出浅蓝色或绿色荧光，更易辨认，提高了甲标本直接镜检的阳性率[14]。真菌镜检出现可疑酵母菌或其他霉菌的形态表现时，应进一步做甲真菌培养或甲病理检查，综合判断是否为致病菌。

真菌培养 真菌培养可以辅助诊断甲真菌病，并且明确致病真菌种类。真菌培养可以采用试管法。为了有助于皮肤癣菌菌落生长，培养基中添加抗生素(氯霉素或庆大霉素)用以抑制细菌生长；添加放线菌酮可以抑制非致病性的霉菌和酵母菌生长。如果怀疑非皮肤癣菌感染，建议应用平皿多点培养方法，培养基中不加放线菌酮。如果无法预判致病真菌种类，可以同时采用添加和不添加放线菌酮的两种培养基进行培养。

将培养基置25～28℃培养2～3周。培养结果如为皮肤癣菌，则甲真菌病诊断确立。如培养结果为酵母菌或其他霉菌，且菌落数较多(4～6个接种点均为同一种真菌)[15]，需要结合临床表现、真菌镜检和甲病理检查结果综合判断是否为致病菌。

我国皮肤癣菌耐药罕见，尚未发现印度报告对特比萘芬耐药的印度毛癣菌[16]，所以目前不需要对导致甲真菌病的皮肤癣菌常规做体外药敏实验，对于治疗失败病例可酌情进行检测。对于确认为甲真菌病致病真菌的酵母菌和其他霉菌，可根据菌种选用适当的抗真菌药物，必要时做体外药敏实验。

甲组织病理 对于怀疑非皮肤癣菌感染或临床表现不典型的疑难特殊病例可以做甲病理检查。病理检查样本可以是剪除的远端病甲或者手术中获取的甲及甲周组织。甲病理需要同时进行苏木精伊红染色和针对真菌的特殊染色(过碘酸希夫氏染色、六胺银染色或荧光染色)。

病甲组织标本中发现真菌菌丝和/或孢子，则甲真菌病的诊断确立；当真菌培养结果为酵母菌或其他霉菌时，甲组织病理检查也见到相应的真菌结构，也可确认其为病原菌。

分子生物学诊断 目前多用于临床科研中。这些技术方法快速灵敏、特异性强，但仍存在一定的假阳性与假阴性。基质辅助激光解析飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)可用于对培养出的致病真菌进行鉴定[17]。

5.2 其他辅助检查

皮肤镜是辅助甲真菌病诊断和鉴别诊断的良好工具。甲真菌病皮肤镜特征性表现[18-19]包括：远端甲边缘不整齐、甲颜色改变常出现污黄色或暗褐色、甲下角化过度伴甲下碎屑，云雾状白色浑浊区。特征性模式有短刺状模式、纵向条纹模式、近端甲参差不齐锯齿样边缘、远端不规则终止模式。

皮肤超声、反射式共聚焦激光扫描显微镜、X线检查也可以用于甲真菌病的鉴别诊断。

6 诊断与鉴别诊断

6.1 诊断

甲真菌病的诊断依靠典型临床表现、真菌学检查(真菌镜检和真菌培养)以及甲病理检查。皮肤癣菌导致甲癣依据临床表现，结合真菌镜检、真菌培养和甲病理中任一检查阳性，可以诊断。酵母菌和其他霉菌导致的甲真菌病，以及混合感染导致的甲真菌病，在诊断时需要综合临床表现、真菌镜检、真菌培养，以及必要时的甲病理检查进行判断。

需要注意的是，由于真菌镜检采用荧光染色技术后，大大提高了真菌成分的检出率，有时样本中可以发现单个或少数孢子，这些少量孢子很可能是局部定植的酵母类真菌，无致病意义。

6.2 鉴别诊断

甲真菌病鉴别诊断的主要依据应以真菌学检查为主，同时参考其临床表现、皮肤镜表现以及其他辅助检查方法。需要鉴别的甲病包括银屑病、扁平苔藓、湿疹、斑秃、毛发红糠疹等疾病引起的甲改变，绿甲综合征，甲下疣，外伤甲，甲肿瘤等。

此外，甲真菌病可继发于其他甲病，例如甲银屑病继发甲真菌病、甲外伤继发甲真菌病。病原学相关检查可有助于诊断。

7 治疗方法

甲真菌病治疗包括口服药物治疗、外用药物治疗和其他辅助治疗。

口服药物治疗中特比萘芬和伊曲康唑为一线药物，氟康唑为二线药物。外用治疗药物有阿莫罗芬搽剂等。其他辅助治疗方法包括外科拔甲、封包联合修甲、激光或光动力治疗等。

7.1 口服药物

特比萘芬 特比萘芬对皮肤癣菌的MIC值(最小抑菌浓度)低，抗菌活性高。对酵母菌和部分其他霉菌也有抗菌活性。口服特比萘芬吸收良好(>70%)，食物不影响其吸收。口服12周后，药物在甲板中可存留6～9个月。

推荐连续疗法治疗甲真菌病；成人剂量250 mg，1次/d；疗程一般指甲真菌病为6～8周，趾甲真菌病为12～16周。

不良反应发生率低，症状性肝损伤罕见。

特比萘芬经由多种细胞色素P450酶代谢，包括1A2、3A4、2C8、2C9、2C19、2D6。药物相互作用较少。有合并用药时，可参考药品说明书。

伊曲康唑 伊曲康唑具有广谱抗真菌活性，对于皮肤癣菌、酵母菌、其他霉菌均有抗菌作用。伊曲康唑胶囊在脂餐后即服或餐时服用，须整个吞服。伊曲康唑连续或冲击时，停药后药物在甲中可保留6～9个月。

推荐间歇冲击疗法治疗甲真菌病；成人剂量 200 mg/次，2次/d，连续服用1周后停药3周为1个疗程，总疗程一般手指甲2～3个疗程，足趾甲3～4个疗程。

不良反应发生率低，症状性肝酶升高罕见。

伊曲康唑由肝脏细胞色素P450酶的同工酶3A4代谢，可竞争性抑制细胞色素 3A4、2C9、2C19酶。与许多经由细胞色素3A4酶催化的药物有相互影响，建议用药前参考药物说明书。

氟康唑 氟康唑对于皮肤癣菌、念珠菌有抗菌活性；其他霉菌对氟康唑不敏感。口服吸收良好，不受食物影响。终止治疗后氟康唑可在指甲甲板中存在4个月，在趾甲中存在6个月。

推荐治疗方案：每周1次，剂量为每次150～300 mg，疗程12～48周。

不良反应发生率低，症状性肝酶升高罕见。

氟康唑是细胞色素2C9酶的抑制剂，并有轻微抑制细胞色素3A4酶的作用。与一些药物存在配伍禁忌，存在合并用药时，需参考药物说明书。

其他 用于甲真菌病治疗的口服新药包括泊沙康唑[20]、阿巴康唑(albaconazole)[21]、fosravuconazole[22]及奥特康唑(oteseconazole、VT-1161)[23 ]。

新型抗真菌药物对甲真菌病显示出良好的疗效和安全性，有望未来进入国内市场，成为甲真菌病治疗新选择。

7.2 外用药物

5%阿莫罗芬搽剂[24]阿莫罗芬具有广谱抗真菌活性，对皮肤癣菌抑制作用强，念珠菌属对其敏感性存在明显的种间差异，对其他霉菌的抑菌活性亦不一致。5%阿莫罗芬搽剂能在甲板上形成一层非水溶性的膜，膜中含有高浓度的阿莫罗芬，能快速渗透进甲床，并可在甲上停留1周，形成一个药物池使之易于被释放并渗入甲板。在甲真菌病终止治疗14 d后，甲板中存留的阿莫罗芬水平仍远高于药物对皮肤癣菌和酵母菌的 MIC。

5%阿莫罗芬搽剂每周应用1～2次，疗程48周。该药不良反应少，基本无系统不良反应，局部不良反应主要为用药区域皮肤刺激症状。

其他外用药物[25]还包括8%环吡酮甲涂剂、10%艾氟康唑溶液、5% tavaborole溶液等，这些药物均在国外上市。

7.3 其他辅助方法

外科拔甲或病甲清除术 部分甲真菌病，例如纵行黄色条纹甲(可能存在皮肤癣菌瘤)、甲板厚度>2 mm，以及伴有嵌甲时，去除病甲是必要的。去除病甲包括外科拔甲和病甲清除术。病甲清除术可先用20%～40%尿素或 20%尿素加 10%水杨酸软膏封包，待甲板软化后再予刮除。外科拔甲和病甲清除术单独应用效果不佳，通常与外用药物、口服药物或激光等联合治疗。

激光 激光[26]可用于改善甲真菌病病甲外观，但缺少系统的临床与实验研究。目前用于甲真菌病辅助治疗的激光包括长脉冲1 064 nm激光、二氧化碳超脉冲激光和近红外或双波长半导体激光。

其他治疗 还包括光动力治疗、等离子治疗等，可作为辅助方法用于特殊或疑难病例的治疗。

上述辅助疗法就目前的临床效果来看，尚不及口服抗真菌药物的疗效，因此建议仅作为辅助治疗或替代治疗的选择。

8 甲真菌病治疗原则

甲真菌病以药物治疗为主。口服药物治愈率高于外用药物。外用药物不良反应少，与其他药物无相互作用。

口服首选药物为特比萘芬和伊曲康唑，氟康唑为二线药物。确诊甲真菌病，无口服药物应用禁忌症均可采用口服药物治疗。

局部外用药物治疗是甲真菌病重要治疗手段，目前国内推荐药物为5%阿莫罗芬搽剂。应用指征为：无甲母受累的远端侧位甲下型或浅表白斑型甲真菌病，受损甲板<50%，受累指趾甲数目<4个，不能耐受口服药物治疗者。局部外用药物还可与口服药物联合，有研究显示相较于单用口服药物，联合用药在提高疗效和降低复发率方面显示出优势[27]。外用药物还可以作为口服药物停药后维持治疗手段，单中心小样本研究显示，在甲真菌病治愈3年内应用5%阿莫罗芬搽剂组甲真菌病复发率显著低于未用药组[28]。

其他辅助治疗方法，包括外科拔甲或病甲清除术、激光治疗等，一般不单独应用，可根据病情需要，与口服药物或外用药物联合使用。

甲真菌病不同临床类型的治疗选择见表1。

表1 甲真菌病不同临床类型的治疗选择

9 特殊人群甲真菌病的治疗

儿童、老年人、妊娠及哺乳期妇女、免疫功能低下者以及肝肾功能异常者作为特殊人群，由于其生理及病理的特殊性，其甲真菌病的治疗方案应特别关注。

9.1 儿童

儿童甲生长速度较快，局部外用药物治疗可取得较好疗效。外用药物可选择5%阿莫罗芬搽剂。必要时可以选择口服药物，包括特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑。特比萘芬可用于2岁以上儿童患者，根据体重选用合适剂量，一般为：体重<20 kg, 62.5 mg/d；体重20～40 kg，125 mg/d；体重>40 kg，250 mg/d。伊曲康唑剂量为5 mg·kg-1·d-1，氟康唑剂量为3～6 mg·kg-1·d-1。

口服药物对于儿童应用缺乏足够研究，应权衡利弊，与患儿家属充分沟通并获知情同意后使用。

9.2 老年人

老年人甲生长速度缓慢，病甲程度较重，同时常合并其他系统疾病，这些特点决定了对于老年人的治疗更为困难，需要慎重选择合适药物或方案，定期监测疗效和不良反应，疗程足够长以达到治愈目的。外用和/或口服的药物、剂量及方法与前述相同；但需更加强调综合治疗、基本疗程与个体化相结合。口服药物需要注意与降压、降脂和降糖药物间的相互作用。特比萘芬用于老年人不需要调整剂量，且药物相互作用相对较少，对合并口服药物较多的老年人而言宜优先选择。

9.3 孕妇及哺乳期女性

不推荐使用口服治疗。特殊情况时需权衡利弊。

9.4 免疫受损者

由于存在一定的免疫受损状态，合并甲真菌病时甲感染更加严重。其治疗局部外用和/或口服药物治疗的药物、剂量及方法与前述相同；但需更加强调综合治疗、基本疗程与个体化相结合；可适当延长疗程。还需要考虑合并用药的相互作用问题。

9.5 肝肾功能不全者

肝肾功能不全者，外用药物均可选用。肝功能不全者，可进行保肝治疗。肝功能恢复正常，无活动性肝病，权衡利弊后可口服药物治疗甲真菌病，应用期间定期监测肝功能。肾功能不全者，选择口服药物也需权衡利弊，必要时可根据肌酐清除率调整剂量，严重肾功能不全者不推荐应用。

10 疗效判定

甲真菌病疗效判定终点包括临床治愈(clinical cure)、真菌学治愈(mycological cure)和完全治愈(complete cure)三方面。临床治愈为甲板外观完全恢复正常；真菌学治愈为甲真菌镜检和培养均阴转；完全治愈为同时具备临床治愈和真菌学治愈。

影响甲真菌病治疗疗效的因素包括：诊断是否正确、甲生长速度、患者依从性、甲板内药物浓度(是否存在甲板过厚或皮肤癣菌瘤)等。

甲真菌病治疗有效者随着甲的从近端不断生长会出现正常的新生甲，将原有病变部分逐渐向远端推移。口服药物疗程有限，部分患者在疗程结束时甲外观不能完全恢复正常。由于口服药物在甲中可保留数月，所以停药后甲外观会继续改善，需持续观察至甲完全恢复正常。也有患者口服药物服药期间甲逐渐好转，但疗程结束后，未持续改善或病变进展，这时可根据情况外用药物或再追加口服药物治疗。

甲真菌病治愈患者存在一定复发或再感染几率，推荐对完成口服药物治疗的患者持续应用外用药物，以降低复发或再感染几率。

11 预 防

11.1 减少与传染源的接触

积极治疗手足癣、体股癣，避免自身传播。注意个人卫生，减少与手足癣、体股癣、甲癣和头癣患者的直接接触。避免共用拖鞋、浴巾、寝具等物品，防止间接传播。

11.2 控制传播途径

通过健康教育，提高个人卫生习惯，增加自我保健意识。加强公共环境如浴场、游泳池的消毒抑菌，也是做好甲真菌病预防的重要环节。

11.3 去除易感因素

创造不适合真菌生长的局部条件。平时穿鞋不要过紧，保持手足清洁、干燥；避免甲外伤。