米卡芬净预防血液系统恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染有效性和安全性的Meta分析

康烨 张文涛 阎澜

(1.北部战区总医院药剂科，沈阳 110015；2.海军军医大学军特药研究中心，上海 200433)

侵袭性真菌感染是发热性中性粒细胞减少症患者发病和死亡的重要原因，接受强化化疗或干细胞移植的血液系统恶性肿瘤患者，IFIs的风险尤其增加[1-2]。真菌感染早期诊断的困难导致治疗延迟，进而增加患者的死亡率，因此，真菌感染的一级预防仍然至关重要[3]。目前，侵袭性念珠菌(IC)和曲霉(IA)占所有IFIs病例的95%，尽管有许多抗真菌药物可供使用，但因其不良反应及治疗局限，如两性霉素 B 的肾毒性、伏立康唑的神经毒性、氟康唑对曲霉的劣效性以及泊沙康唑的剂型，影响抗真菌药物的临床治疗效果，导致IFIs的高发病率问题依然严重[4]。米卡芬净是棘白菌素类抗真菌药物的新成员，它对IC和IA均有效[5]，可用于血液系统疾病真菌感染的预防。尽管有大量已发表的关于IFIs治疗的指南，但对于血液系统恶性肿瘤患者首选抗真菌治疗的建议未能达成共识。本研究的目的是使用随机对照研究的数据来比较米卡芬净在血液系统恶性肿瘤患者中的临床疗效与安全性，以为临床提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准 ①国内外公开发表的RCT，无论是否采取盲法，语种限制为中、英文；②纳入研究的患者均为血液系统恶性肿瘤，包括造血干细胞移植(HSCT)、急性白血病(AL)、骨髓增生异常综合征(MDS)化疗(chemotherapy，C/T)及中性粒细胞减少伴发热的患者，年龄≥16岁。患者性别、国籍不限，入组前均未确诊侵袭性真菌感染；③对照组为两性霉素B脂质体及三唑类抗真菌药物(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑)，试验组接受米卡芬净；④结局指标以有效性指标作为主要指标，包括：突破性侵袭性真菌感染率(breakthrough invasive fungal infection，bIFI)；真菌感染死亡率；全因死亡率(以安全性指标作为次要指标)：因不良反应停药的发生率。

排除标准 ①非预防性应用抗真菌感染药物；②患者年龄<16岁；③重复发表及数据不全的文献。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Medline、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据，检索时限均为建库起至2021年1 月。中文检索词包括：“米卡芬净”“随机对照”“血液系统肿瘤”“造血干细胞移植”“白血病”“侵袭性真菌感染”；英文检索词包括： “micafungin” “randomized control”“hematological malignancies”“hematopoietic stem cell transplant”“leukemia”“invasive fungal infection” 。运用通配符、逻辑符、范围算符等制订检索式。文献筛选流程及结果见图1所示。

图1 文献筛选流程及结果

1.3 资料提取和质量评价

资料提取 文献筛选及资料数据收集应由两位研究者独立完成并互相进行核对，若有分歧，则由第三方介入解决。

质量评价 采用Cochrane系统评价员手册5.0.2版推荐的工具评价纳入RCT 的偏倚风险，包括：①随机方法；②分配隐藏；③盲法；④退出或失访；⑤意向治疗分析；⑥其他偏倚。针对每篇纳入文献，对上述6 项作出“是”(低度偏倚)、 “否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断。由两位评价者独立进行方法学质量评价，如有分歧，由第三方协助解决。

1.4 统计学方法

采用Rev Man 5.3统计软件进行统计分析，计数资料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%置信区间(CI)表示，并对纳入的研究结果进行异质性检验。当各RCT间无统计学异质性(P≥0.1，I2<50%)时，采用固定效应模型合并效应量；若各研究结果间存在统计学异质性(P≤0.1，I2≥50%)，进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性，则选择随机效应模型进行Meta分析。

2 结 果

2.1 纳入文献的基本特征和质量评价

初步检索相关文献351篇，按照纳入与排除标准逐层筛选后，最终纳入9项RCT[6-14]，合计2 479例患者。其中试验组(米卡芬净)1 284例，对照组(两性霉素B及三唑类)1 195例。9项RCT均提及随机，其中4项[10-13]说明具体的随机方案。1项RCT[6]提及是否实行分配隐藏，3项RCT[6，8，13]实施盲法，9项RCT[6-14]均对缺失结果数据或缺失原因进行描述。纳入研究的基本信息与质量评价结果详见表1、2。

表1 纳入研究基本信息

2.2 Meta分析结果

bIFI发生率 9项研究[6-14]报道了bIFI发生率，各研究结果间无统计学异质性(P=0.69，I2=0)，采用固定效应模型计算合并效应量，Meta分析结果显示，试验组患者bIFI发生率与对照组相比，差异无统计学意义[OR=0.74，95%CI(0.50，1.07)，P=0.11]，该结果提示米卡芬净预防血液系统恶性肿瘤IFIs的有效率不逊于对照组抗真菌药物。bIFI发生率的Meta分析森林图见图2。

表2 纳入研究的方法学质量评价

真菌感染死亡率 6项研究[6-9、12-14]报道了真菌感染死亡率，各研究结果间无统计学异质性(P=0.80，I2=0)，采用固定效应模型计算合并效应量，Meta分析结果显示，试验组患者真菌感染死亡率与对照组相比，差异无统计学意义[OR=0.73，95%CI(0.46，1.17)，P=0.19]。真菌感染死亡率的Meta分析森林图见图3。

全因死亡率 8项研究[6-11、13-14]报道了全因死亡率，各研究间无统计学异质性(P=0.67，I2=0)，采用固定效应模型计算合并效应量，Meta分析结果显示，两组患者全因死亡率比较，差异无统计学意义[OR=0.94，95%CI(0.69，1.28)，P=0.7]。全因死亡率的Meta分析森林图见图4。

因不良反应停药发生率 9项研究[6-14]报道了因不良反应停药发生率，各研究结果间无统计学异质性(P=0.57，I2=0)，采用固定效应模型合并效应量，Meta分析结果显示，试验组患者因不良反应停药发生率显著低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.46，95%CI(0.32，0.66)，P<0.0001]，该结果提示米卡芬净的安全性要显著高于对照组抗真菌药物。因不良反应停药发生率的Meta分析森林图见图5。

3 讨 论

自 2000 年以来推出了几种新的抗真菌药物，如米卡芬净、伏立康唑和泊沙康唑。过往的研究表明，伏立康唑可能是 HSCT 患者对已证实的 IFI 最有效的预防措施，伊曲康唑在降低 IC 风险和全因死亡率方面排名最高，而泊沙康唑和米卡芬净在预防 IA 方面相对更有效[15]。但氟康唑因其对部分曲霉和念珠菌效果不佳，不被推荐为一线预防治疗。伊曲康唑作为广谱抗真菌药物，胃肠道反应重，影响环孢素、他克莫司等免疫抑制剂的血药浓度。伏立康唑可引发严重的神经毒性和肝毒性，是肾功能不全患者的禁忌。泊沙康唑只有口服剂型，对于接受强化化疗引起干扰口服的不良反应(例如严重的口腔黏膜炎或恶心/呕吐)的患者很难达到疗效[16-18]。前期一系列非随机对照研究表明，使用米卡芬净的患者，突破性IFIs的发生率低于脂质体两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑[19-21]；与泊沙康唑相比，米卡芬净还具有较低的药物相互作用，因米卡芬净不与通过细胞色素P450途径代谢的药物发生相互作用，因此与HSCT患者的预防用药——钙调磷酸酶抑制剂(如环孢素、他克莫司)合用时无需调整剂量[22]。本文立足于前人的研究数据，对米卡芬净的随机对照试验进行系统、综合性的评价和分析，使研究结果更加可靠和全面。

本研究的局限性包括：①现有关于米卡芬净预防血液系统恶性肿瘤患者IFIs的RCT较少，能够纳入评价分析的数量较少；②各RCT评价指标间存在差异，纳入文献随机方法不明确或不恰当可能会增大选择性偏倚，影响结果的稳定性；③纳入的患者年龄、病情、地区和依从性各有差别，可能影响结果的可靠性；④未检索到未发表或其他在研试验，可能导致发表偏倚的存在。因此本文得出的结论在指导临床用药方面还需要进一步验证，期待今后能开展更多相关的临床试验。

综上所述，与两性霉素B及三唑类抗真菌药比较，米卡芬净可有效预防血液系统恶性肿瘤患者IFIs并提高患者用药的安全性。