超早产儿严重视网膜病变发生情况及其影响因素分析

亓建红，肖雯，万振霞，于瑞花

1山东第一医科大学附属省立医院中心院区新生儿重症监护室，济南250021；2山东第一医科大学附属省立医院医药卫生期刊中心；3山东大学附属山东省妇幼保健院新生儿重症监护室

超早产儿(EPI)是指出生胎龄<28周的活产新生儿[1]。早产儿视网膜病变(ROP)是发生在早产儿和低出生体重儿的视网膜血管增生性疾病，是目前儿童致盲的首位原因[2-3]。与胎龄超过28周的早产儿相比，EPI发生ROP及严重ROP的风险更高[4]。发达国家EPI存活率高，ROP发病情况研究较多。国内EPI救治成活率与发达国家相比差距较大，且由于家庭经济情况及担心预后不良等原因，一直以来存在放弃抢救及治疗的现象，故存活EPI数量少，ROP相关研究更少。近年来，随着我院新生儿科早产儿救治水平的稳步提高及眼科ROP手术治疗技术的逐步成熟，EPI放弃治疗率逐渐下降，救治存活率逐渐升高，积累了较为丰富的EPI完整救治资料。基于此，本文回顾性分析了EPI的救治情况和ROP筛查与治疗情况，探讨EPI中严重ROP的发病情况及相关影响因素，为减少严重ROP发生、提高救治水平以及改善患儿生存质量提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年1月1日—2020年12月31日山东第一医科大学附属省立医院中心院区新生儿重症监护室出院的EPI共221例为研究对象。排除眼部患有其他器质性病变者。本研究经山东第一医科大学附属省立医院伦理委员会批准，眼底检查及治疗均征得父母知情同意并签署知情同意书。

1.2 EPI严重ROP发生情况观察 所有研究对象首次筛查时间为生后4～6周，筛查间隔、干预时间均按照《早产儿视网膜病变筛查指南》[2]要求进行，直至随访中止。受检者于检查前2 h禁食，检查前1 h应用0.5%复方托比卡胺滴眼液滴双眼，每次1滴，间隔15 min，共4次。检查前用盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，采用双目间接检眼镜对双眼分别进行检查。检查由我院眼科眼底疾病治疗经验丰富的医生进行。受检儿出院后继续到我院眼科门诊随访。每位受检儿随访过程中出现的最严重的ROP为该患儿最终筛查结果，双眼病变不对称者以病变更严重侧为筛查结果。参考ROP国际分类标准确诊ROP并进行分区和分期[5]。严重ROP指需要治疗的ROP[6]。计算EPI严重ROP发生率，并根据有无发生严重ROP将EPI分为严重ROP组和轻或无ROP组。

1.3 EPI严重ROP发生影响因素收集 采用回顾性调查与电话随访的方法收集临床资料。通过医院信息系统管理软件对EPI患者住院资料进行调阅和整理。电话随访出院后眼底检查结果及治疗情况。记录以下资料：基础资料，包括性别、出生胎龄、出生体质量、胎数、是否为试管婴儿；围产期资料，包括母亲妊娠期并发症(妊娠期糖尿病、妊娠期高血压)、胎膜早破、是否应用地塞米松促进胎肺成熟、分娩方式(顺产/剖宫产)；住院期间资料，包括用氧情况(总吸氧天数、有创机械通气天数)、并发症(窒息、支气管肺发育不良、新生儿败血症、颅内出血、肺出血、动脉导管未闭)发生情况、是否输注红细胞。

2 结果

2.1 EPI一般资料及严重ROP发生情况 221例EPI中筛查前放弃治疗82例(37.1%)，筛查前死亡24例(10.9%)，符合本研究条件共115例。其中男69例(60.0%)，女46例(40.0%)；单胎78例(67.8%)，双胎之一32例(27.8%)，三胎之一5例(4.4%)；自然受孕83例(72.2%)，试管婴儿32例(27.8%)；剖宫产59例(51.3%)，经阴分娩56例(48.7%)；出生胎龄(27.03±0.75)周；出生体质量(974.55±166.54)g。51例EPI(99只眼)诊断为ROP，总体发生率为44.3%，其中Ⅰ期14例(27.5%)，Ⅱ期13例(25.4%)，Ⅲ期24例(47.1%)，合并附加病变7例(13.7%)，急进性后部型ROP 4例(7.8%)，阈值前病变2例(3.9%)。需要治疗的严重ROP 22例(19.1%)，其中激光光凝治疗2例(9.1%)，玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子治疗20例(90.9%)。

2.2 EPI发生严重ROP的影响因素

2.2.1 基础资料比较 见表1。

表1 严重ROP组与轻或无ROP组基础资料比较

2.2.2 围产期资料比较 见表2。

2.2.3 住院期间资料比较 见表3。

表2 严重ROP组与轻或无ROP组围产期资料比较(例)

表3 严重ROP组与轻或无ROP组住院期间资料比较

2.2.4 Logistic回归分析结果 将EPI出生胎龄、有创机械通气天数>10 d、合并肺出血作为严重ROP发生的危险因素进行Logistic回归分析。出生胎龄<27周赋值为1、出生胎龄≥27周赋值为0；有创机械通气天数>10 d、合并肺出血赋值为“无”=0，“有”=1。结果显示，出生胎龄<27周(OR=3.525，95%CI：1.273～9.760，P=0.007)、有创机械通气天数>10 d(OR=0.303，95%CI：0.109～0.838，P=0.026)是EPI发生严重ROP的独立危险因素(表4)。

表4 EPI严重ROP发生影响因素的Logistic回归分析结果

3 讨论

EPI作为早产儿中的特殊群体，因发育极不成熟，病情变化快、病情危重、救治难度大，并发症发生率高，预后差，是国内外NICU新生儿死亡或致残的主要原因。但随着医疗救治水平的不断提高，EPI的存活率明显升高。目前发达国家EPI总体存活率可高达85%左右[7]。我国由于既往早产儿救治水平与发达国家差距较大，EPI存活率低，家长救治愿望不强烈，放弃治疗比例高，故EPI研究起步较晚。近年来，随着我国计划生育政策的调整，较多高龄产妇及合并较严重基础疾病的产妇增多，加之辅助生殖技术受孕者增多，EPI逐年增加，这些母亲和家庭对孩子的渴望非常迫切，致使EPI救治的社会意义日趋重要，救治水平进步非常快[8]。有报道显示，将家长放弃治疗后死亡的EPI排除在外，我国发达省份的EPI矫正存活率可达75.5%[9]。

在不断提高EPI存活率的同时，更要注重改善EPI远期生存质量。ROP作为早产儿最常见眼科并发症，且严重ROP治疗不及时致盲率高，备受新生儿科及眼科医师的关注。2004年中华医学会制定了《早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南》[10]。2014年，中华医学会眼科学分会眼底病学组发表了《中国早产儿视网膜病变筛查指南(2014年)》[2]。在指南的规范指导下，ROP筛查工作普遍开展起来，便于规范研究EPI ROP发生情况及危险因素。

本研究结果显示，EPI ROP总体发生率为44.3%(51/115)，严重ROP发生率为19.1%(22/115)。资料显示，美国EPI ROP发生率为64%，严重ROP发生率为14%[11]；加拿大分别为64.7%和11.6%[12]；日本分别为70.6%和15.7%[13]。国内深圳地区2006—2014年救治存活122例EPI，ROP发生率为52.5%，严重ROP发生率为20.5%[14]；天津市中心妇产科医院新生儿重症监护病房2011—2018年300例EPI ROP发生率及严重ROP发生率分别为68.3%及19.7%[15]。本研究EPI ROP发生率与国内及国外报道相比均较低，考虑可能与放弃治疗例数(82/221)及眼底筛查前死亡例数(24/221)较多有关。放弃治疗及眼底筛查前死亡EPI多为胎龄更小、病情更重的患儿，发生ROP的可能性更大。本研究严重ROP发生率与国内其他机构资料一致，与国外报道相比，严重ROP发生率相对较高。提示严重ROP发生率还有下降的空间，需要积极探讨相关危险因素。

ROP是多因素综合作用导致的视网膜血管增生性疾病。在患儿一般资料方面，出生胎龄在严重ROP组和轻或无ROP组之间差异有统计学意义。多因素Logistic回归分析证实，出生胎龄<27周是严重ROP的独立危险因素。出生胎龄越小，视网膜血管发育越不成熟，对氧气越敏感，若过早暴露于高氧环境或过度吸氧，组织内高氧引起细胞膜受损，从而抑制视网膜血管的生长发育，产生无灌注区；诱导促血管生长因子表达，形成病理性新生血管，进一步可产生纤维增生，最终导致视网膜病变[16-17]。因此，加强孕妇围产期管理和积极治疗，尽量提高新生儿出生胎龄，可有效减少EPI严重ROP患病率。

早产儿视网膜血管对氧气极为敏感，但作为肺部发育极不成熟的EPI，救治过程中难免需要吸氧。本研究中的所有研究对象均有吸氧史。但吸氧时间在严重ROP组和轻或无ROP组之间差异无统计学意义。既往有研究表明，在严格控制用氧情况下，未发现吸氧与用氧情况与ROP之间存在明显相关性[18]。但本研究结果显示，有创机械通气时间>10 d在严重ROP组与轻或无ROP组之间差异有统计学意义，而且多因素Logistic回归分析显示，有创机械通气天数>10 d是严重ROP发生的独立危险因素。长时间机械通气导致严重ROP发生的机制，尚待进一步研究证明。

肺出血是EPI严重并发症，病死率高。在既往研究中，肺出血在严重ROP组EPI和轻或无ROP组EPI之间差异无统计学意义[18]。本研究结果显示肺出血在严重ROP组与轻或无ROP组之间差异有统计学意义。但多因素Logistic回归分析显示，肺出血并非EPI严重ROP的独立危险因素。考虑原因可能是肺出血作为早产儿严重肺部并发症，胎龄越小，发生率越高，而出生胎龄<27周是严重ROP的独立危险因素。

既往研究发现，母亲绒毛膜羊膜炎也是EPI严重ROP的危险因素。炎症细胞因子可能直接影响视网膜血管生成或增加发育中的视网膜对氧气的敏感性；感染所致的循环不稳定和血氧饱和度的波动可能影响视网膜灌注，导致视网膜损伤加重[15]。本研究由于未能获得完整的母亲胎盘病理检查结果资料，不能证实母亲绒毛膜羊膜炎是否为EPI发生严重ROP的危险因素。本研究收集了EPI生后并发败血症的完整资料，发现败血症在EPI严重ROP组和轻或无ROP组之间差异无统计学意义。宫内感染和生后严重感染对EPI视网膜发育的影响和损伤机制是否存在差异，尚需进一步研究证实。

综上所述，EPI严重ROP发生率高，出生胎龄<27周、有创机械通气时间>10 d是严重ROP的独立危险因素。但限于本研究为单中心回顾性研究，样本量少，研究结果仅能反映本中心EPI严重ROP的发生情况，期待多中心、大样本的前瞻性研究结果，以指导降低EPI严重ROP发生率，提高EPI远期生存质量。