慢性HBV感染免疫耐受期部分患者可考虑优先抗病毒治疗

文·任姗 博士（首都医科大学附属北京佑安医院）

HBV的慢性感染是导致肝硬化、肝细胞癌（HCC）的重要原因。在HBV高度流行的亚太地区，尤其是我国，HBV感染的主要途径是围产期传播或垂直传播，新生儿或低幼龄儿童在感染HBV后有相当高的比例会形成慢性感染，进入所谓的免疫耐受期，即表现为：长期的表面抗原（HBsAg）阳性，e抗原（HBeAg）阳性，高病毒复制，但肝功能正常且肝组织损伤不明显。这一时期可持续几年甚至几十年之久。鉴于HBV免疫耐受期的治疗难度以及目前药物治疗的效果，一般国内外相关指南对这些患者并不推荐进行抗病毒治疗。但近几年的研究发现这些患者在未出现明显肝炎发作的情况下可直接出现肝硬化甚至HCC。因此，对于免疫耐受期患者是否应该治疗，已经成为临床专家关注的重要问题。

一、免疫耐受期的定义由来

2015年开始，有学者认为缺乏有意义的免疫学数据来支撑免疫耐受的概念。Bertoletti及Protzer等人发现在新生儿和婴儿时期即可产生病毒特异性T淋巴细胞应答，表明在免疫耐受期可启动免疫应答，因此建议将免疫耐受期改称为“高病毒复制低炎症期”。但也有不同的声音，Milich及Liaw等人认为在这一时期未能发生足够的免疫应答，免疫耐受这一概念解释了高病毒低炎症状态的机制，现有证据不足以为免疫耐受期改名。到目前为止，免疫耐受的概念仍然被大多数学者认同，国内外乙肝指南一般认为免疫耐受的定义为HBsAg阳性6个月以上，HBeAg阳性，HBVDNA＞106～7IU/ml，ALT和/或AST正常，肝脏检查显示无或轻度炎症及无纤维化。

二、部分免疫耐受期患者存在明显的肝脏炎症/纤维化，需要进一步治疗

2018年Xing等的多中心研究中对455例免疫耐受期患者的肝脏病理特征进行了分析，发现存在显著肝纤维化（≥S3）的患者达10.11%，甚至有5.49%的患者HAI评分≥9。2018年Kim等人对413例未经治疗的免疫耐受期患者以及1497例抗病毒治疗的免疫活动期患者进行回顾性研究，结果显示在平均6.3年的随访后，免疫耐受期患者HCC的10年累积发生率为12.7%，远高于后者的6.1%；在10年死亡率方面，前者为9.7%，而后者仅有3.4%。这一研究结局超出了我们以往的认识，提示我们免疫耐受期患者如未经治疗，长期随访下疾病仍可持续进展，最终导致肝脏终末期病变等不良结局。免疫耐受期可能只是表面上的“风平浪静”，相当一部分患者都可能存在明显的肝脏炎症及纤维化，甚至发展为肝硬化、HCC。对这一时期的患者不能掉以轻心，及时的干预可能有助于改善患者的预后。关于免疫耐受期发生不良结局的机制尚未阐明，HCC的发生可能受多种因素影响，如年龄、高危家族史、以及HBV DNA高整合率等。

三、国内外指南的相关推荐意见

基于近期的研究进展，近两年相关指南开始对乙肝治疗采取相对积极的态度，甚至对免疫耐受期是否治疗也提出不同的观点。如欧洲肝病协会2017年发布的指南推荐30岁以上的免疫耐受期患者，或有肝硬化、HCC高风险家族史者，无论肝组织学有无损伤，均应给予抗病毒治疗，但该项意见的推荐等级为弱。在2019年我国最新的《慢性乙型肝炎防治指南》中，也放宽了慢性HBV患者抗病毒治疗的适应证，其中对于免疫耐受期患者的推荐意见与2015年指南不同，认为即使其ALT持续正常，若年龄超过30岁且存在肝硬化或HCC家族史、或肝脏有明显的炎症或纤维化、或有HBV相关的肝外表现（肾小球肾炎、血管炎等）情况，也建议抗病毒治疗。虽然抗病毒治疗的“门槛”已经降低，但尚缺乏对于这部分人群开展抗病毒治疗长期获益的高循证医学证据支撑。

四、部分免疫耐受期患者应该优先治疗

基于以上对HBV免疫耐受期的相关研究进展，我们认为对慢性HBV感染处于免疫耐受期的患者不应只观察而不予治疗，在目前抗病毒药物有效性局限的情况下，可以尝试对部分患者进行治疗，但治疗人群不易扩大，且应在有经验的专家指导下进行。可以对以下几部分病人优先考虑治疗：①对于愿意接受肝穿检查的患者，建议进行肝穿检查以确定治疗依据；②对于有肝硬化、HCC家族史的高风险人群，可以不限年龄和性别，积极开展治疗；③通过对免疫耐受期患者密切随访，综合其生化学、B超、Fibroscan等检查结果，发现有疾病进展者，立即开始治疗。一旦开始治疗，以下几点要与患者充分沟通并达成共识：①限于目前免疫耐受期的治疗难度可能无法达到“夺金摘银”（获得HBsAg清除及HBeAg转换），治疗的目标是着眼于对远期预后的改善，可延缓肝硬化、HCC的发生，在等待新药面市过程中保留良好的肝脏基础，进而可能获得治愈的机会；②要选用强效、高耐药屏障的抗病毒药物作为基础、长期用药，对于部分应答效果较好的患者，也可考虑联合免疫调节的药物（如Peg-IFN），使得部分患者不仅能获得病毒学应答，也可获得血清学应答；③告知良好的服药依从性与治疗效果密切相关，可避免应答不佳甚至耐药的发生；④即使开展相应治疗，并不代表进入了“保险箱”，仍要进行定期、长期的随访。

综上所述，我们认为可以对部分免疫耐受期患者开展抗病毒治疗并进行相应的临床及基础研究，为进一步扩大相关的治疗人群积累临床经验并提供循证医学证据。