全凭静脉麻醉在儿科手术中的应用进展

李海文，郭航，吴庭楣，李向朋，马亚群

(1.山西医科大学麻醉学院，太原 030001； 2.解放军总医院第七医学中心麻醉科，北京 100010)

全凭静脉麻醉(total intravenous anesthesia，TIVA)又称为静脉复合麻醉，是一种将麻醉药物经静脉注入后，通过血液循环作用于中枢神经系统而产生全身麻醉的方法。静脉麻醉具有用药方便、诱导迅速平稳、镇痛作用完全、苏醒快、遗忘性好且患者舒适度高等优势，已在成人外科手术中广泛应用。近年来，超短效静脉麻醉药物的开发和静脉给药技术的发展使TIVA的实施和研究有了长足发展，不再局限于作为辅助麻醉方式，而成为手术麻醉的主要方式[1]。随着人们对临床小儿麻醉研究的逐渐深入，静脉麻醉在儿童中的应用也越来越普遍，但是相对于成人仍明显滞后。较大儿童静脉用药和给药方式与成人基本相似，只是剂量相对缩减，但较小儿童与成人在生理、心理、解剖以及对药物反应等方面存在根本性差别，小儿麻醉方式及药物的选择与成人有显著差异。虽然早在1989年就有关于儿童静脉麻醉的报道，但是不能测定患儿体内药物剂量，无法保证手术患儿的安全[2]。因此，需要不断地积累经验，通过合理用药、优化给药模式等探索更精准的小儿静脉麻醉方案。现就近年来小儿TIVA的特点、用药和输注方式的相关研究进展予以综述。

1 小儿TIVA的特点

小儿的生理功能与成人不同，主要表现为神经系统发育不完善，应激反应较大，肝肾功能尚未健全，药物代谢差且易受其他因素影响。因此，小儿麻醉具有特殊性。

1.1优势和禁忌 吸入麻醉和静脉麻醉是现代小儿外科的主要麻醉方式，两者既可以联合应用，也可以单独实施。与传统的吸入麻醉相比，TIVA的优势包括：①麻醉诱导迅速，复苏过程平缓、安静，适用于急诊手术；②丙泊酚能减少脑代谢和脑血流量，从而具有降低颅内压和脑保护的作用；③适用于某些特殊患儿麻醉，如恶性高热易发人群、神经肌肉疾病、心肌病和肌营养不良症患儿[2]；④降低气道反应性，减少喉痉挛和支气管痉挛，降低术后恶心呕吐的发生率；⑤减少谵妄的发生；⑥对诱发电位监测的干扰较少；⑦降低整体医疗成本等。

虽然静脉麻醉在小儿手术围麻醉期优势显著，但在临床使用过程中仍有不足之处：①某些药物存在一定程度的注射痛，如丙泊酚和瑞芬太尼；②精确监控麻醉药物的血药浓度有一定难度[3]；③低体重或存在某些特殊疾病的患儿应用丙泊酚麻醉时易出现丙泊酚输液综合征，其机制可能是药物代谢产物抑制了线粒体内呼吸链，导致ATP产生减少，出现代谢障碍，再加上有线粒体疾病患儿本身ATP水平降低，因此更易发生丙泊酚输液综合征[4]。

1.2药动学、药效学特殊性 儿童的药动学、药效学与成人存在明显差异，且不同年龄段儿童药动学和药效学也存在明显差异，因此对于小儿实施TIVA要严格遵循个体化原则。首先，TIVA用药的负荷剂量取决于分布容积，体内静脉麻醉药物(如丙泊酚[5])分布容积越大，诱导时需要的负荷剂量越大。分布容积受身体成分(如瘦体重)和药物特性(如亲脂性)等因素影响，随着年龄的增长，儿童脂肪含量随之增加，故患儿水溶性药物分布容积越大，通常需要更大的首剂才能达到理想的血药浓度，同时依赖脂肪再分布消除的药效相应延长[6]。其次，TIVA维持剂量取决于药物的肝肾清除率以及清除途径。新生儿由于肝内大多数负责代谢清除的酶系统以及肾脏系统的清除功能尚不成熟，对于经肝肾途径消除的药物清除率最低。相反，对于经肝肾外途径消除的药物(如瑞芬太尼)，主要被血浆或组织中非特异性酯酶水解清除。而这种酶在新生儿时期即达到巅峰，后随着年龄增长而逐渐下降。因此，明确药物清除率和清除路径，有助于确定不同年龄段儿童的麻醉用药剂量。

除年龄和体重的差异外，联合用药也会影响药物的药动学和药效学。研究显示，丙泊酚联合咪达唑仑的药动学相互影响，丙泊酚作用效果增加25%，咪达唑仑增加27%[7]。单独使用瑞芬太尼不能有效消除患儿对手术刺激的反应，但与丙泊酚协同作用能很好地解决这一问题，说明两者药效互相补充。综上可见，小儿的药动学和药效学与成人不同，随着年龄增长而改变，对麻醉医师提出了更高的要求，即针对不同的患儿选择适宜的麻醉药物和剂量。

2 常用的静脉麻醉药

对于小儿手术的麻醉要求诱导快而平稳、术中维持稳定、术后认知功能恢复迅速以及术后不良反应最小。因此，麻醉药物的选择尤为重要。静脉麻醉用药一般包括三大类：①镇静催眠药，可使患儿意识消失、术中无知晓、术后无记忆；②麻醉性镇痛药，降低甚至消除对伤害刺激的反应；③肌松药，使患者肌肉松弛，以满足手术需要或插管。因此，用于TIVA的药物应具有起效迅速、麻醉作用时间短、清除率高、体内蓄积少、不良反应少、代谢产物无活性的特点。目前临床常用的静脉麻醉药包括丙泊酚、咪达唑仑、右美托咪定、氯胺酮和芬太尼家族类药物等。丙泊酚和瑞芬太尼的药动学、药效学优于其他静脉麻醉药，因此临床应用最多。

2.1丙泊酚 丙泊酚是一种烷基酚类短效麻醉药，可用于诱导、维持镇静和全身麻醉，具有起效快、作用时间短、术后恶心少等优点。尽管大量临床试验已经证明丙泊酚可以作为儿童的镇静剂使用，用量可以参照儿童与成人体重比例进行调整，但丙泊酚用于2个月以下儿童的维持麻醉以及3岁以下儿童的麻醉诱导仍不合理，尚未找到涵盖全部年龄段儿童的静脉麻醉方案。一项前瞻性研究比较了6～13岁与14～32岁年龄段患者在相同麻醉深度下血浆丙泊酚用量的差异，结果发现6～13岁的受检者应用丙泊酚剂量较小，表明年龄与丙泊酚敏感性有关，年龄越低对丙泊酚的敏感性越高[3]。Rigby-Jones和Sneyd[8]在小儿丙泊酚药动学的研究中发现，与成人相比，丙泊酚在儿童体内的诱导剂量增加，按单位体重计算通常为2～5 mg/kg，麻醉维持期的输注速率高于成人，需至9～15 mg/(kg·h)，主要由于中央室较小，代谢清除率和分布容积较大所致。可见，儿童应用丙泊酚应遵循个性化方案，避免出现严重不良反应。

丙泊酚的不良反应主要为对心血管产生抑制作用，还可引起脑血管收缩、呼吸暂停等，这些不良反应呈剂量相关性。单独大剂量使用丙泊酚有一定风险，复合阿片类药物可取长补短，减少各自用量，发挥协同作用，在满足儿科手术麻醉的同时显著降低不良反应发生率。此外，咪达唑仑、右美托咪定和氯胺酮也常被作为丙泊酚的辅助用药，用于临床镇静、麻醉[9]。

2.2芬太尼 芬太尼是纯阿片受体激动剂，镇痛效果强，为吗啡的50～100倍，但持续时间短，血浆和效应室药物浓度平衡达一半的时间(t1/2keo)为3.7 min。关于新生儿、婴儿和较大儿童静脉输注芬太尼是否存在年龄依赖性差异的研究较少，目前认为新生儿和婴儿的清除率与分布容积高于较大儿童和成人，清除率在6个月至6岁的儿童中最高[10]。有学者根据成人的药动学数据集对3～11岁患儿体内芬太尼浓度进行检测，发现输注时间超过4 h后芬太尼浓度远高于预测值，主要原因是患儿反复注射芬太尼导致输注即时半衰期显著延长而产生明显的蓄积作用[10]。此外，芬太尼受肺摄取影响显著，大量使用可引起呼吸抑制。临床上，芬太尼常用负荷量为1～3 μg/kg，后续可根据需要给药。芬太尼复合丙泊酚能显著降低患者麻醉诱导时意识消失和术中抑制机体对刺激产生反应所需的丙泊酚浓度，且体内丙泊酚浓度增加为3 μg/ml时，这种药物相互作用达到上限[11]。芬太尼的主要不良反应为呼吸抑制和心率减慢，胸壁僵直也较常见。

2.3瑞芬太尼 瑞芬太尼是第一种超短效阿片类药物，其相对效价为芬太尼的50～100倍，具有高效、起效迅速和消除半衰期短等优点。此外，还具有心血管功能稳定维持、无组胺释放、手术应激反应抑制等优势，由于停药后恢复时间短，术后必须进行辅助镇痛[10]。瑞芬太尼的代谢几乎不依赖肝、肾，无论输注时间长短药动学几乎不发生改变，半衰期只有3～6 min，不会在体内蓄积，是小儿TIVA的理想镇痛药[2]。对小儿进行全身麻醉诱导时，使用0.5～1 μg/kg瑞芬太尼能迅速达到镇痛效果，麻醉维持过程中0.1～0.2 μg/(kg·min)的浓度可很好地保证血流动力学稳定。但新生儿和婴儿的瑞芬太尼用量则高于1岁以上儿童，原因是瑞芬太尼在新生儿和婴儿中用量主要与清除率、分布容积有关，而与体重呈弱相关。由于新生儿和婴儿的清除率和分布容积高于1岁以上儿童，需要的剂量明显增加[10]。

瑞芬太尼的主要不良反应包括呼吸系统和循环系统，其对呼吸系统有剂量依赖性抑制作用，表现为呼吸频率减慢、潮气量降低，在停药3～5 min后自主呼吸即可复常。该药还能产生剂量依赖性的心动过缓、血压和心排血量降低。尽管上述不良反应发生率较低，但仍有少部分患儿可出现恶心、呕吐和肌僵硬。此外，有学者发现，接受脊柱侧凸矫形术的儿童，术中对瑞芬太尼可产生快速耐受性，但具体机制尚不明确[12]。

2.4舒芬太尼 舒芬太尼为强效阿片类镇痛药，具有镇痛效果好、术中维持时间长和不良反应少等优点，且对呼吸抑制作用轻，血流动力学稳定，能在一定程度上保证心肌氧供。舒芬太尼的药动学研究显示，新生儿的清除率最低，半衰期最长[13]，婴儿的清除率与分布容积均高于1岁以上儿童和成人[1]，因此婴幼儿用量可以达到成人的2倍。临床上小儿麻醉使用舒芬太尼作镇痛剂时，诱导剂量可达0.5～1 μg/kg，麻醉维持需0.1～0.2 μg/(kg·h)。研究显示，丙泊酚与舒芬太尼的浓度分别为4 μg/ml和0.3 μg/ml时插管最平稳，且术中维持在0.2 μg/ml可保证血流动力学和迅速苏醒之间的最佳平衡，以避免术后认知恢复延迟[14]。舒芬太尼的不良反应主要为呼吸和心脏抑制，患儿可出现严重心动过缓和心搏无节律甚至无自主呼吸现象。

2.5阿芬太尼 阿芬太尼起效相对较快，主要通过细胞色素P450酶系代谢，是TIVA的有效镇痛药物，特别是需要维持自主呼吸时可与丙泊酚联合应用。阿芬太尼在儿童中的清除率与成人相似，但分布容积明显较小，故半衰期较短，目前研究认为其药动学具有剂量依赖性[12]。与瑞芬太尼相比，阿芬太尼的输注即时半衰期更长，可能导致患儿苏醒延迟，尤其是对手术时长超过1 h的患儿，且术后低氧血症发生率更高[15]。儿童进行气管插管前的麻醉诱导可用阿芬太尼10 μg/kg联合丙泊酚进行，麻醉维持用药可与丙泊酚以50∶1～180∶1的比例混合，最好在手术结束前逐渐减药，麻醉结束前10 min停止输注[16]。阿芬太尼主要不良反应为咳嗽，其机制可能是阿芬太尼激活接头前μ受体，同时亦可激活肺迷走神经C纤维受体，从而使声带及支气管收缩，进而导致咳嗽。此外，阿芬太尼还具有中枢交感神经抑制性，患儿可出现心动过缓、血压下降的现象，但往往与剂量过大有关，常规剂量较少发生[17]。

2.6咪达唑仑 咪达唑仑常用作术前镇静剂，起效快、作用时间短。联合用药可降低丙泊酚的代谢，减少丙泊酚的诱导剂量和术后谵妄的发生[18]。麻醉维持过程中持续输注咪达唑仑可以降低丙泊酚的清除率，从而提高其血药浓度[19]。全身麻醉时丙泊酚联合咪达唑仑输注方法为先缓慢注射咪达唑仑0.1 mg/kg，然后按照0.1 mg/(kg·h)的速率持续输注，术中根据患儿生命体征变化及时调整，此方法的优点是可改善血流动力学稳定性，但与单独使用丙泊酚相比，患者会发生明显的苏醒延迟[14]。咪达唑仑的主要不良反应为低血压，新生儿、婴儿以及重症患儿较易发生。

2.7右美托咪定 右美托咪定是一种有效的α受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑和交感神经抑制等作用，作为佐剂可以降低镇静或麻醉诱导时丙泊酚和阿片类药物用量。在成人中，术前10 min内给予0.1 μg/kg的右美托咪定负荷量可以降低丙泊酚的半数效应浓度，但在儿童中尚未发现类似效应，目前大多数关于右美托咪定在儿童中应用的研究为观察性研究[20]。右美托咪定在血流动力学稳定性和维持氧饱和度方面优于丙泊酚，但是术中单独作为镇静剂时需要大剂量，可能会导致苏醒延迟，术中也可能发生血流动力学不稳定，如心动过缓和高血压。目前认为对患儿行小剂量右美托咪定0.5 μg/kg静脉推注更恰当，超过2 h的手术可间隔1 h后根据需要再次推注相同剂量[21]。临床实践发现，右美托咪定对控制性降压有效，能减少患儿术中失血量，降低气道并发症发生率，且术后谵妄少，但苏醒时间稍延长，需要在麻醉结束前半小时停药。右美托咪定的主要不良反应是心动过缓、低血压以及口干，但发生率较低。另外，右美托咪定还会增加手术患儿血液中二氧化碳分压，从而增加呼吸频率，但药物自身并不会对呼吸频率产生影响，具体原因尚不明确[21]。

2.8氯胺酮 氯胺酮具有催眠、镇痛和心肺稳定性，能增加脑血流及代谢作用，目前在儿科麻醉中较常用。氯胺酮的清除率高，在2 h内输注即时半衰期较短，常用于术前镇静和短小手术麻醉。但氯胺酮起效慢，单独大剂量使用可引起儿童体内儿茶酚胺表达水平升高，导致血压升高、心率加速、呼吸抑制等不良反应，对手术安全造成一定的威胁[22]。氯胺酮麻醉诱导剂量为1～3 mg/kg，根据临床需要可追加0.5～1.0 mg/kg，但长时间持续输注半衰期延长，也可导致苏醒延迟。

氯胺酮的不良反应主要为喉反射减弱，恶心、呕吐，因此患儿应避免麻醉前饱食。此外，使用氯胺酮进行手术麻醉的患儿还有明显的呼吸抑制、血压下降和心搏骤停，多由于药物注射过快所致。精神类并发症，如麻醉后出现幻觉以及噩梦、清醒时躁动等较少发生。此外还有眼内压、颅内压增高等，主要由于氯胺酮使得交感活动增强，血浆儿茶酚胺升高，导致血管收缩，血压升高。由于氯胺酮并发症较多，临床上多进行联合用药。在联合用药时，丙泊酚不仅能有效穿过血脑屏障、抑制交感神经活性、拮抗氯胺酮引起的呼吸抑制反应等，还能抑制氯胺酮在肝脏的代谢，增强镇痛与麻醉效果[23]。

3 小儿静脉麻醉输注方式

人工输注和靶控输注是静脉麻醉的主要输注方式，由于靶控输注能维持效应室或血浆的麻醉药物浓度在有效范围内，避免因有效浓度的波动而产生的术中知晓、循环抑制、呼吸抑制等并发症，目前已成为临床的主要输注方式。

3.1人工输注 靶控输注出现前，静脉麻醉由医师手动控制输注。首先静脉给予负荷剂量用于诱导，然后调节输注速率维持适当的麻醉深度。第一个成人手控输注方案是英国Bristol的“10-8-6规则”，但很快被证实其提供的丙泊酚剂量不足以维持儿童麻醉状态[1]。随后又开发了两种儿童方案用于人工输注，包括3～11岁的McFarlan方案[3]和根据临床观察所得的3岁以下儿童的Steur方案[24]，其麻醉深度的估计依赖于医师经验，术中需要根据血流动力学变化及时调整给药速率，易造成循环波动和麻醉深度不稳定等。因此，改进注射方式和精准测定静脉输注药物对减少并发症发生有重要作用。

3.2靶控输注

3.2.1基本原理 近年来，靶控输注作为一种新型麻醉技术引入后受到广泛关注，给TIVA带来了新的突破。靶控输注麻醉以药动学、药效学理论为依据，利用计算机对药物在体内过程、效应过程进行模拟，寻找最佳的用药方案，继而控制药物注射泵，使血浆或作用部位浓度稳定于预期值，以维持适当的麻醉深度，并根据临床需要随时调整给药系统。靶控输注的优势在于使用药动学估算编程的智能泵来估计药物在大脑中的药效学反应，从而给药至预设的血浆浓度。

目前关于儿童的丙泊酚药动学/药效学研究已有报道[25]，出现了很多针对血浆浓度的儿童丙泊酚靶控输注参数集[26]，但仅有Kataria参数集[27]和Absalom参数集[28]用于商业靶控输注泵。这些参数集统称为“模型”，其中大多数用于特定患者类型，如Kataria参数集在3～11岁的McFarlan人工输注方案中已成功确定了输注率，故选择合适的药动学模型是确保药物浓度准确的关键。有研究者对现有的8种小儿靶控输注药动学模型进行了评价，尽管不同“模型”的参数估计值(如清除率、中心分布容积、外周分布容积、室间间隙)不同，但大多数预测的输注方案浓度类似且表现良好，但其缺点不容忽视，如绝大多数高估了初始分配量，可能导致给药剂量超过必需量，且对于3岁以下儿童缺乏数据支持[29]。

靶控输注麻醉诱导时血流动力学波动小、麻醉深度易于控制、麻醉过程平稳，不仅可以预测患者苏醒，还减少了丙泊酚等静脉麻醉药物用量，同时缩短了恢复时间，已逐渐引入临床实践。基于目前尚无国际公认的考虑到不同年龄因素的靶控输注系统，TIVA应用于儿童仍存在过量或不足的风险[30]。因此，开发一个具有良好预测性能的儿童通用药动学模型具有重要的临床意义，其能提高靶控输注系统和麻醉药品输注的稳定性，从而保证患儿的安全。

3.2.2发展现状 目前开环靶控输注仍是儿科靶控输注麻醉的常规方法，由医师根据观察到的效果改变目标浓度。小儿在不同的发育阶段生理功能不同，仅由医师根据临床需要和患儿生命体征变化来设定和调节靶浓度，容易导致麻醉过深或过浅。靶控输注的准确性在很大程度上取决于药动学模型的准确性[29]，随着总体药动学/药效学数据的增加，针对儿童的靶控输注模型也在进一步完善，与手动控制相比，使用靶控输注麻醉可以更好地控制所需药动学效果[31]。现有的靶控输注技术尚无法实际测量药物的血浆和效应室浓度，需要采用其他监测麻醉深度的指标作为反馈信号。

脑电双频指数监测下的闭环靶控输注系统将经过处理的脑电图作为替代性测量方法在一定程度上提高了输注精度。闭环靶控输注由医师设定理想麻醉深度的脑电双频指数目标值，靶控输注到合适浓度时开启闭环麻醉，智能泵通过实时采集评估脑电双频指数自动调整靶浓度，改变麻醉药物输注速率，维持适当的麻醉深度[32]。研究发现，与人工开环相比，闭环靶控输注可减少丙泊酚用量[33]，且麻醉过程中维持脑电双频指数为40～60的时间较手动控制长。

但闭环靶控输注也存在系统缺陷，如脑电双频指数的时延及算法不公开，不能及时反映当时的麻醉状态。使用处理过的脑电图信号进行药效学监测不能区分新生儿和婴儿的镇静程度，只能作为1岁以上儿童麻醉药物效应的测量指标[34]。因此，尽管闭环靶控输注减少了麻醉药物用量，以最低的靶浓度来达到最合适的麻醉效果，但是靶控系统针对不同年龄儿童仍缺乏合适的麻醉深度监测手段以及药物输注计算程序，故应慎用于3岁以下儿童。基于功能近红外光谱技术能够通过测量局部脑血流动力学变化来检测麻醉药物相关效应以及神经元活动的特性[35]，研究新的算法并将其引入闭环靶控输注系统可能会给TIVA带来巨大突破。

4 小 结

TIVA在外科手术中优势突出，其安全性和有效性已得到证实。丙泊酚和阿片类药物联用可为小儿手术提供TIVA，但临床经验尚少。小儿对药物的耐受性较差，精准测量患儿体内麻醉药物剂量仍是目前首要解决的难题。闭环靶控输注模式下的静脉麻醉通过建立脑电双频指数、注射泵和患儿之间的智能输注系统，在一定程度上提高了TIVA的稳定性，但是缺乏合适的药理模型以及可靠的反馈信息，应用于儿科手术仍存在很多不确定性。未来，应进一步研究不同年龄段儿童药动药效学特性并开发新的麻醉监测工具，以促进TIVA在儿科手术中的应用。