洛索洛芬钠片致过敏性休克1例分析

李肖肖 白丽淼 张少芳 王 洋 孙 阗

1 病例资料

患者，男性，47岁，体质量70 kg，身高163 cm，因“砸伤左拇指疼痛、出血、活动受限1.5 h”，经急诊以“左拇指末节指骨骨折并甲床裂伤”收入院。入院诊断：①左拇指末节指骨骨折并甲床裂；②高血压病。自受伤以来，患者神志清，精神差，无头痛、头晕，无恶心、呕吐，无尿频、尿痛及血尿。高血压病史(最高达140/95 mmHg)1年，未服用药物治疗，平时不监测血压。无药物过敏史。患者入院后血压正常。在局部麻醉下行“左拇指末节指骨骨折并甲床裂伤，清创缝合、骨折固定、甲床修复术”，术中麻醉用药为利多卡因注射液，术后生命体征平稳，左拇指伤口敷料包扎，可见少量血性渗出，指端色红润，皮温暖，毛细血管回充盈反应可，感觉麻木。手术当天夜间患者诉伤口疼痛，因能忍受未予特殊处理。术后第2天仍诉伤口疼痛，医嘱给予洛索洛芬钠片(迪沙药业集团有限公司，生产批191105，批准文号：国药准字H20050437)抗炎止痛治疗。患者于10:30口服洛索洛芬钠片1片(60 mg)，服药后1.5 h(12:00)出现全身瘙痒，眼睑水肿，头、背部出现风团。经皮肤科医师会诊，初步考虑：急性荨麻疹。建议抗过敏治疗。给予盐酸苯海拉明注射液20 mg(天津金耀药业有限公司，生产批号：1909291，批准文号：国药准字H12020617)、地塞米松磷酸钠注射液5 mg(郑州卓峰制药厂，生产批号：1906271B1，批准文号：国药准字H19983026)肌内注射，用药后皮疹未消退。15:40患者因有便意下床时晕倒，意识不清，眼睑水肿程度加重，全身性风团，立即给予吸氧、心电监测，测体温37.7℃，心率70次/分，呼吸18次，血压58/34 mmHg，指端血氧饱和度96%，考虑为过敏性休克，立即给予肾上腺素0.5 mg肌肉注射，地塞米松注射液10 mg静脉滴注，羟乙基淀粉40氯化钠注射液补液治疗。20 min后患者意识清醒，血压101/65 mmHg。继续给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静脉滴注。1 d后患者诉荨麻疹及瘙痒、眼睑水肿消失，夜间睡眠可，饮食正常，大小便无异常，生命体征正常，4 d后出院。

2 讨论

2.1 不良反应关联性分析 此病例在服用洛索洛芬钠片后先出现皮肤过敏症状(荨麻疹)，对症处理后效果不佳，后血压下降、意识消失，诊断为过敏性休克。根据我国药品不良反应的关联性评价原则进行评价：①服用洛索洛芬钠片后约90 min，患者出现皮疹、瘙痒等过敏症状，后陆续出现眼睑水肿、血压下降、意识丧失等休克症状，时间上存在相关性；②洛索洛芬钠片药品说明书不良反应中提示可能会有皮疹、荨麻疹、休克的发生风险。检索文献发现有洛索洛芬钠致过敏性休克的报道[1-2]；③该患者发生过敏性休克后未再服用洛索洛芬钠片，并及时给予抗休克、抗炎、补液等治疗后情况好转，生命体征恢复；④患者术中除使用利多卡因注射液外无其他用药，整个手术中未发生过敏反应，且与过敏性休克发生无时间相关性。术后第2天口服洛索洛芬钠止痛治疗后出现了皮疹及瘙痒症状，使用苯海拉明和地塞米松对症处理后皮疹未消退。地塞米松和苯海拉明均为治疗过敏性疾病药物，但也有致过敏性休克可能。已报道[3]的地塞米松致过敏性休克病例中，过敏性休克发生时间大多在用药后10 min以内，一般不超过30 min，以气短、呼吸困难、喉头紧缩、心慌心悸、烦躁不安为主要表现；苯海拉明致过敏性休克发生时间在20 min以内，临床表现为气促、面色苍白、烦躁不安、大汗等[4-5]。本病例在使用以上药物后未出现心慌心悸、呼吸困难、烦躁不安、大汗等症状，且发生意识障碍时间为用药后3小时，时间也不符合，因此可以排除此2种药物所致不良反应。考虑本病例过敏性休克很可能为洛索洛芬钠所致。

2.2 不良反应发生原因分析 过敏性休克是指外界抗原性物质进入已致敏的机体后，激活机体免疫系统在短时间(数分钟至数小时)内发生的一种严重的全身性过敏性反应。

洛索洛芬钠是一种丙酸类前体型传统非甾体抗炎药物(non steroid anti-inflammtory drugs，NSAIDs)，是一种非选择性环氧合酶(cyclo oxygen ase,COX)受体阻滞剂，主要通过抑制前列腺素生成过程中的限速酶COX来抑制前列腺素的合成，从而发挥其镇痛、抗炎和解热的作用[6-7]。近年来，非甾体抗炎药导致的严重不良反应的报道越来越多，包括肝胆系统、胃肠系统、皮肤系统、神经系统及全身性损害等，其中严重的过敏反应占有一定比例，包括重症药疹、血管神经性水肿和过敏性休克等，其中非选择性环氧合酶受体阻滞剂的占比较大[8-14]。洛索洛芬钠片引起严重不良反应发生率并不高，致过敏性休克报道目前国内只有2例。

NSAIDs诱发的超敏反应可涉及多种机制，临床表现多样。按照欧洲药物过敏协作组分类分为2大类、5种亚型。第1大类为非免疫机制介导的超敏反应，此类超敏反应在不同化学结构的NSAIDs药物中存在交叉反应，包括3种亚型；第2大类为免疫机制介导的超敏反应即过敏反应，此类反应在不同类型化学结构的NSAIDs 药物中无交叉反应，包括2种亚型。按照分类标准，本例患者发生的过敏性休克机制应该为单一NSAID诱发荨麻疹/血管神经性水肿或严重过敏反应型，该类型是由单一NSAIDs或者同化学结构类别内的多种NSAIDs诱发的过敏反应，表现为用药后速发的荨麻疹、血管神经性水肿，甚至诱发严重过敏反应，过敏反应由免疫球蛋白E介导。患者通常无慢性荨麻疹、慢性鼻窦炎、鼻息肉、哮喘等基础病史，可以耐受其他类化学结构的NSAIDs[15-16]。

本例患者既往无药物过敏史，无慢性荨麻疹、鼻窦炎、哮喘等病史，平时对花粉、海鲜等不过敏，使用洛索洛芬钠片后90分钟先开始出现荨麻疹、瘙痒等症状，之后出现过敏性休克。此与已报道[1-2]的洛索洛芬钠致过敏性休克的病例分析较为一致。

2.3 过敏性休克抢救 对于过敏性休克的抢救，世界过敏组织发布的严重过敏反应指南[17]中提出的一线治疗措施中为解除触发物暴露，肌内注射肾上腺素、高流量氧气吸入、建立静脉通路，对循环系统不稳定者给予静脉补液；二线治疗药物为β2受体激动剂、糖皮质激素和抗组胺药物。本例患者在服用洛索洛芬钠片后先出现皮疹、瘙痒症状，很快又出现血压下降、意识丧失等典型的过敏性休克症状，值班医师在发现后迅速给予肾上腺素、吸氧、糖皮质激素、补液等救治措施后好转，临床救治措施符合指南要求。

2.4 用药建议 本例药物严重不良反应案例中，临床药师对该严重不良反应进行评价与分析，并在全院发布风险警示信息。为了防范此类事件的发生，药师给出以下用药建议：①药物治疗中避免与其他非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药；②根据控制病情的需要，应当在最短时间使用最低有效量的非甾体抗炎药；③对NSAIDs，包括本品引起的严重不良反应，发现后应立即停药，积极对症处理；④用于慢性疾病、围术期抗炎止痛治疗时，应避免同一种药物长期使用。如需长期用药，要定期检查尿液、血液及肝、肾功能，如有异常应采取减量、停药等适当措施；⑤有消化道溃疡既往史，心、肝、肾功能异常障碍及既往史，血液学异常及既往史，支气管喘息、过敏症既往史及高龄患者慎用。

综上所述，在临床治疗中，临床医师与药师均应密切关注潜在药物不良反应，做好用药宣教。如遇到患者在用药后出现皮疹等不适，一定要关注可能存在的严重不良反应风险，及早识别和积极采取有效干预措施，降低药源性损伤的发生。