甲磺酸阿帕替尼联合GEMOX方案肝动脉化疗栓塞术对晚期肝细胞癌患者的疗效分析*

肝细胞癌为临床多发恶性肿瘤，病死率高，且疾病初期缺乏特异性临床表现，早期诊断难度较大，多数患者确诊时疾病已进展至晚期，丧失根治性手术的治疗时机

。常规化疗难以取得良好效果，且不良反应发生率较高，在患者生存期改善方面无显著优势。近些年随着新化疗方案出现及放疗、介入治疗技术提升，晚期肝细胞癌的治疗思路得到拓宽

。肝动脉化疗栓塞术是晚期肝细胞癌重要治疗措施，主要是利用肝动脉灌注提升肝脏局部血药浓度，并阻断肿瘤供血，实现姑息性治疗目标，其中GEMOX方案(吉西他滨+奥沙利铂)较常用，可抑制肿瘤病灶侵袭

。但肝动脉化疗栓塞术治疗后肝细胞癌复发率较高，原因可能是栓塞后肿瘤组织局部缺氧导致乏氧诱导因子-1α水平增高，刺激血小板源性生长因子受体与血管内皮生长因子(VEGF)生成，促进肿瘤血管新生，故应联合抗血管生成药物综合治疗

。甲磺酸阿帕替尼为VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管新生。本研究选取我院153例晚期肝细胞癌患者，探讨甲磺酸阿帕替尼联合GEMOX方案肝动脉化疗栓塞术应用效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2016年12月至2018年3月晚期肝细胞癌患者153例，采用随机数字表法分为栓塞组、药物组、联合组，每组51例。3组患者性别、年龄、肝功能Child-Pugh分级、病理分化程度、病灶直径等临床资料均衡可比(

>0.05)，见表1。本研究符合《世界医学会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①经细胞学及组织学检查确诊为肝细胞癌；②临床分期为Ⅳ期；③血清甲胎蛋白(AFP)含量≥400 μg/L；④预计生存期≥6个月；⑤Child-Pugh分级为A～B级；⑥KPS分值≥60分；⑦签署同意书。排除标准：①发生肝外转移者；②合并高血压、免疫系统、内分泌系统及血液系统重度病变者，或治疗期间血压发生不可控性增高者；③肝肾功能重度障碍者；④纳入研究前6个月内曾采取相关治疗者；⑤经MRI及CT等检查可见病灶占全肝总体积>70%者；⑥合并其他恶性肿瘤者；⑦合并顽固性腹水者；⑧需同时采取其他治疗，可能会对研究结果产生影响者；⑨过敏体质及对研究药物具有过敏史者；⑩治疗期间发生不可耐受性不良反应及失访者。

1.3 治疗方法 ①栓塞组患者行GEMOX方案肝动脉化疗栓塞术，经股动脉以Seldinger法穿刺置管，肝动脉造影，选取肝肿瘤供血动脉，导管插至靶动脉灌注化疗药物，首先给予吉西他滨(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20030105)0.8～1 g/m

，随后将奥沙利铂(南京制药厂有限公司，国药准字H20000686)85～100 mg/m

混合10～30 ml超液化碘油，注入供血动脉，以明胶海绵颗粒对靶动脉实施栓塞处理，1次/月，共治疗2～3次。②用药组患者给予甲磺酸阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20140103)口服，500 mg/次，1次/d。③联合组患者行GEMOX方案肝动脉化疗栓塞术，并联合甲磺酸阿帕替尼口服，方案同前。3组患者均于疗程结束后根据肿瘤控制情况制定进一步治疗方案，随访12～24个月。

1.4 观察指标 ①临床疗效：疗程结束后统计3组患者临床疗效。疗效评定标准：已知病灶消失，且持续≥4周为完全缓解；肿瘤病灶最大单径之和缩小>30%，且持续≥4周为部分缓解；肿瘤病灶最大单径之和增大>20%或有新病灶出现为进展；其余为稳定；疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+稳定)/总例数×100%

。②血清学指标：治疗前和疗程结束后抽取患者空腹静脉血4 ml，3 000 r/min离心10 min收集血清，采用Bio-RAD550型酶标仪(美国Bio-RAD公司)与配套酶联免疫吸附法试剂盒测定血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、VEGF、AFP水平。③不良反应发生率及生存率：根据NCI标准按Ⅰ～Ⅳ度评估患者不良反应发生率

，根据随访数据统计患者生存率。

2.5 各组患者不良反应发生率 3组患者均未发生Ⅳ度不良反应，且联合组患者肝肾功能异常、呕吐恶心、血红蛋白减少、白细胞减少发生率与栓塞组、用药组相比无明显差异(

>0.05)。见表6。

2 结果

2.3 各组患者生存率情况 见表4。

本文研究的全部数据均使用SPSS 17.0统计软件进行分析，其中满意度均为计量资料，使用（%）方式表示，采取x2检验方法进行组间比较；P＜0.05说明组间数据有统计学意义，以P＞0.05说明组间数据无统计学意义。

省城毕竟是一个更大的舞台，随着教育体制的改革和得心应手的工作，妹妹展示了自己的才能和经验，才有了妹妹先后供职省城3所重点中学的经历。

2.2 各组患者治疗前后血清AFP水平情况 见表3。

2.1 各组患者临床疗效情况 见表2。

随着人类社会发展和生活水平的不断提高，活性炭作为一种炭质吸附材料，被广泛应用于空气净化，烟气脱硫、脱硝、脱汞、氮/氧分离、变压吸附以及液相净水等领域[1]。活性炭之所以具有很大的吸附能力，主要原因在于其具有丰富的孔隙结构和巨大的比表面积，因此，活性炭的孔结构特征和比表面积直接决定着活性炭品质的优劣。目前，我国已成为世界上最大的商品活性炭生产国和出口国，年产量达40余万吨，出口量20余万吨，但95%以上都存在灰分高、孔容小、微孔分布过宽、比表面积小和吸附性能差等不足[2-4]。

2.4 各组患者治疗前后血清MMP-9及VEGF水平 见表5。

肝动脉化疗栓塞术为难以采取手术治疗的晚期肝细胞癌患者首选治疗措施，可有效延长其生存期限，在疾病治疗中发挥了重要作用。临床多项研究表明，肝动脉化疗栓塞术可选择性诱导肿瘤缺血坏死，主要是因其可将抗肿瘤药物选择性注入肝脏肿瘤滋养动脉，不仅可栓塞肿瘤供血动脉，且栓塞剂内碘化油可提升肝脏局部药物浓度，共同促使肿瘤变性及坏死

。

3 讨论

退役复学高职生可以跟军训教官一起参与新生的军训工作。退役复学高职生本身就是退伍军人，嘹亮的口号、标准的军姿、孔武有力的军体拳、丰富的军事演习经验，是他们参与新生军训的良好基础。他们可以跟军训教官一起，指导新生开展军事训练、学习军事理论。他们能充当军事理论课教师的助教，用他们丰富的军事理论知识、别样的部队成长经历、特殊的野外作战经验丰富军事理论课的教学内容，激励同学关心国家大事，关注社会时事，增强主人翁意识，增强社会责任感和使命感。他们拥有过硬的军事技能、较强的组织能力和灵活的应变能力，是军事理论课程的活教材。

GEMOX方案在晚期肝细胞癌肝动脉化疗栓塞术中较常用，其中吉西他滨属新型抗代谢性抗肿瘤药物，膜穿透性较强，与脱氧胞苷激活酶的亲和能力较好，可长时间滞留细胞，研究指出，吉西他滨单独用药治疗肝癌总有效率约为20%～25%，与铂类药物联合用药可产生叠加作用和协同效果，还可促使铂类药物结合于肿瘤DNA，增强DNA和铂类药物间嵌合能力，对受损肿瘤DNA修复予以抑制，以此改善晚期肝细胞癌临床疗效与预后效果

。奥沙利铂为第3代铂类抗肿瘤药物，作用与顺铂类似，但可克服肿瘤对顺铂的耐药性，抗肿瘤效果更加显著，且不良反应较少。临床多项研究均表明，奥沙利铂抗肿瘤活性较强，可生成水化衍生物，作用于机体DNA，促使链内及链间交联生成，以此对DNA活性予以抑制，产生良好细胞毒性与抗肿瘤活性，其还可作用于肿瘤细胞DNA复制及合成，并抑制Bcl-2表达、提升Bax表达，以此促使肝癌细胞株Hep G2凋亡

。此外，奥沙利铂与吉西他滨理论上无需肝脏生物转化及胆汁分泌，不会产生肝毒性。

肝动脉化疗栓塞术虽可阻断肿瘤血液供给通路，但也对血管新生产生一定推动作用，同时可能以此构成侧支循环，导致术后部分结节未完全坏死。相关研究指出，肝细胞癌发病及进展与血管生成具有密切相关性，VEGF可诱导血管内皮细胞增生、抗内皮细胞凋亡、细胞重组、蛋白酶表达，产生新生毛细血管，增强血管通透性，且VEGF结合于VEGFR-2后可启动一系列生物调控机制，促使内皮细胞增殖与迁移

。因此，抗血管生成药物在肝细胞癌治疗中具有重要作用，对延缓疾病进展、改善预后极为必要。甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发小分子抗血管生成药物，结合于酪氨酸激酶ATP时可造成酪氨酸激酶激活失败，减少依赖VEGFR-2通路的VEGF含量，以此实现抑制肿瘤血管生成。同时，甲磺酸阿帕替尼还可直接抑制肝癌细胞增殖，抑制效果和细胞自身VEGFR-2含量间存在正相关关系，作用机制主要在于抑制增殖通路活化、阻碍细胞周期进程

。本研究结果显示，疗程结束后联合组患者疾病控制率高于栓塞组、用药组，治疗后18及24个月生存率较高(

<0.05)，且不良反应发生率差异无统计学意义(

>0.05)，表明GEMOX方案肝动脉化疗栓塞术联合口服甲磺酸阿帕替尼的治疗方案安全有效，可提高肝细胞癌患者疾病控制率，对提高患者生存率、延长生存期限也具有积极意义。

有研究指出，MMP-9及VEGF在血管生成中具有重要作用

。而本研究中，疗程结束后联合组患者血清MMP-9、VEGF水平降低幅度更加显著(

<0.05)，表明GEMOX方案肝动脉化疗栓塞术联合口服甲磺酸阿帕替尼可更有效减少肝细胞癌患者血清MMP-9及VEGF水平，抑制肿瘤血管生成。AFP为胎儿时期肝脏中合成的糖蛋白类型，娩出后其血清含量急剧降低，几乎呈无表达状态，但肝细胞癌时AFP合成增多，血清AFP水平升高，故可用于肝癌诊断及病情评估

。本研究中，治疗后联合组患者血清AFP含量低于栓塞组、用药组(

<0.05)，提示GEMOX方案肝动脉化疗栓塞术联合口服甲磺酸阿帕替尼在降低肝细胞癌患者血清AFP含量方面更具显著优势。

中国家用电器研究院测试技术研究所所长鲁建国则通过家用电器国家标准的演变阐述了我国家电消费者需求的演变历程。他指出，目前我国家用电器国家标准已处于“创新引领”阶段，家电安全健康等各项围绕消费者使用体验的标准相继落地，而且更多创新的国家标准的起草工作已经全面展开。

综上所述，采取GEMOX方案肝动脉化疗栓塞术及甲磺酸阿帕替尼对晚期肝细胞癌患者予以治疗，可有效降低血清MMP-9、VEGF及AFP水平，提高疾病控制率，并能延长患者生存期限，降低患者死亡风险，且不会增加毒副反应发生风险，安全有效。

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