基于数据挖掘的中医药治疗慢性乙型肝炎肝郁脾虚证患者用药规律研究*

慢性乙型肝炎(CHB)是由于持续的乙型肝炎病毒(HBV)感染所引起的较为常见的肝脏慢性炎症性疾病，严重影响了患者的生存质量，并给患者带来沉重的心理负担

。世界卫生组织曾报道全球HBV感染者约有2.57亿

。在我国，慢性HBV感染者约7 000万人，其中CHB有2 000万至3 000万人

。CHB患者可进展为肝硬化、肝癌，会不同程度地加速患者死亡

。我院感染科为国家临床重点专科，在诊治CHB患者方面的中医药优势较突出。CHB疾病属于中医“肝着病”范畴，多由外感六淫、情志异常、饮食不节、烦劳过度、禀赋不足等内外因所引起，根据不同病邪特征来辨证，采用不同的治则治法分证论治

。运用数据挖掘技术对CHB的用药规律进行挖掘整理研究，为发展和学习中医的临床经验及学术思想提供新的思路和方法。

干预后对照组认知功能因子、独立功能因子、社会/自制因子评分较观察组低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月至 2019年12月在安徽中医药大学第一附属医院感染科住院的肝郁脾虚证CHB患者35例，其中男25例，女10例。西医诊断标准：按照 2019年中华医学会感染病学分会、中华医学会肝病学分会制订CHB的临床标准

。中医证候诊断标准：按照中华中医药学会肝胆病专业委员会、中国民族医药学会肝病专业委员会制订的肝郁脾虚证诊断标准

。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：符合上述西医临床诊断标准和中医诊断标准；遵循CHB患者常规保肝、抗病毒等治疗基础上服用中药，且临床效果较为显著者。排除标准：①合并肝硬化、肝癌等肝脏疾病者；②合并有其他类型肝炎或急性发作者；③伴有循环系统、泌尿系统、造血系统等严重原发性疾病者；④数据不完整者。

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2.5 证候要素与中药分析 通过分别对出现频次及使用频次较多的前20个证候要素、中药分析得到证候要素与中药的核心关联。见图3。

2 结果

本研究分析35例CHB肝郁脾虚证患者信息，结果显示出现频次超过50%的中药有白芍、陈皮、柴胡、鳖甲、枳壳、茯苓。其中白芍的出现频次最高为85.7%，其平均剂量为14.6 g。白芍苦、酸、微寒，归肝、脾经，具有养血柔肝、缓中止痛之功，可以缓解肝郁脾虚证患者之胁肋胀痛、乏力、失眠、脉弦、情志不畅等。基于TCMSP数据库发现白芍有13种有效成分

。严鸣光等

研究发现白芍总苷给药8周后，自身免疫性肝炎大鼠的免疫功能和肝功能有效改善，可能机制为白芍总苷通过降低白介素10、丙二醛、超氧化物歧化酶而有效减轻炎症反应和氧化应激反应有关。柴胡苦、微寒，归肝、胆经，具有疏肝、升阳之功，出现频次最高为65.7%，其平均剂量为11.3 g。孙元培等

观察发现柴胡皂苷发挥免疫调节及肝损伤保护作用的生物学靶点与改善了干扰素-γ、白介素-4、白介素-5、白介素-13等的mRNA水平有关。《金匮要略》中“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，肝郁脾虚证CHB患者往往会出现乏力、纳差、厌油腻、便溏、便秘、腹部胀闷等脾的病证。枳壳苦、辛、酸、温，归脾、胃经，枳壳的出现频次为60.0%，其平均剂量为11.9 g。枳壳具有理气宽中，行滞消胀的功效，可增强脾气，对上述症状的缓解起到调节作用。同时，通过培土以荣木，防止被肝气克伐。中药关联分析中白芍与枳壳组合的置信度为90.5%，两者合用重在柔肝行气消痞。

除了主要使用疏肝、健脾类中药外，也有其他功效的中药随症加减。垂盆草甘、淡、凉，归肝、胆、小肠经，具有清利湿热，解毒之功，出现频次为45.7%，其平均剂量为29.4 g，对伴有外感湿热疫毒或脾虚生湿化热效果较佳。张国梁治疗热毒稽留、湿热蕴结不解的CHB患者，注重解毒，给邪以出路。但也要避免滥用苦寒清热解毒之品致邪毒深伏

。应用网络药理学方法发现其有槲皮素、异鼠李素等5种有效成分与肝炎的发生发展相关，影响苏氨酸-蛋白激酶信号传导

。尤本明等

研究发现复方垂盆草胶囊能够显著降低CHB患者丙氨酸氨基转移酶水平，并辅助增强抗病毒药物的效果。赤芍苦、微寒，归肝经，具有清热凉血，散瘀止痛之功，出现频次为40.0%，其平均剂量为11.4 g，可以改善肝郁久之所引起的气滞血瘀病变。应用系统评价的方法，通过对15项随机对照试验，发现与丹参配伍的方药在病毒性肝炎引起的高胆红素血症患者中的有效性确切和安全性良好

。

2.3 中药关联分析发现的常用药对 设置最小置信度为80%，最小支持度为30%，置信度最高的二项组合为白芍-枳壳，置信度最高的三项组合为白芍-鳖甲，柴胡。

1.3 数据挖掘 将CHB肝郁脾虚证患者病历的年龄、性别、临床表现、中药等信息进行数据处理、归类，利用我院信息中心的病历采集及管理系统，将不规范的数据进行规范化。中药性味归经、功效、药物名称等信息按照《中华人民共和国药典》进行规范化处理。

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1.4 统计学方法 采用SPSS Statistics 23.0软件进行中药的频次、频率、系统聚类分析。采用IBM SPSS Modeler 18.0中的Aprior算法进行药物的关联分析及复杂网络绘制核心处方网络图。

3 讨论

2.1 单味药物分布统计 纳入研究的35份中药处方中使用了中药78味，以下是使用频次≥10次的19味中药。见表 1。

2.2 核心处方分析 通过对使用频次较多的前20味中药分析得到核心处方，共7味中药。见图1。

2.4 核心证候要素分析 通过对出现频次较多的前20个证候要素分析得到核心证候，共5个证候要素。见图2。

中药关联分析中白芍与柴胡的二项组合的置信度为87.0%，两者合用重在柔肝、疏肝。类黄酮山柰酚为两种中药的共有有效成分，可以显著下调丙氨酸氨基转移酶，天门冬氨酸氨基转移酶，层黏连蛋白和透明质酸水平，与下调Smad2/3磷酸化水平有关

。鳖甲咸、微寒，归肝、肾经，鳖甲的出现频次为62.8%，其平均剂量为14.5 g。本病患者虽为肝郁脾虚证，主因肝郁日久，化火暗耗精血，导致肝阴不足，或病久肝脏及肾，导致肝肾亏虚。而鳖甲具有滋阴潜阳，软坚散结，退热除蒸的功效，可以改善盗汗、腰膝酸软、五心烦热、多梦、口干、脉细等病证。又鳖甲在复方鳖甲软肝片中作为主药，可以明显改善患者胁肋隐痛，在《慢性乙型肝炎中医诊疗指南(2018 年版)》中的证据级别为Ⅰa，为选择性推荐

。此外，现代药理研究表明，鳖甲多糖能明显提高机体的细胞免疫及非特异性免疫功能

。中药关联分析中白芍-鳖甲，柴胡组合的置信度最高为88.9%，三药合用，重在柔肝、疏肝、平肝、补肝。所使用的中药重在针对病位打靶，因本病证的病位主要在肝。

核心处方中主要包括了理气药的枳壳、陈皮，滋阴药的鳖甲、白芍，利水渗湿药的茯苓，发散风热药的柴胡，消食药的谷芽，共凑疏肝解郁，养血健脾、宽中理气、平衡升降之功

。核心药物中的7种中药也是我院国医大师徐经世教授消化复宁汤中的主要组成，临床中广泛应用于脾胃、肝胆等疾病中，均取得良好的临床效果

。核心处方中的茯苓、谷芽重在健脾消食，顾护胃气，促进脾胃运化功能的健旺，且茯苓的应用，还可起到调中有利，通调结合，进一步提高临床效果。陈继岩

研究发现羧甲基茯苓多糖具有抑制HBV表面抗原和乙型肝炎病毒e抗原，调节TGF-β/Smad信号转导通路等作用，为防治CHB提供重要的实验依据。徐经世教授喜用谷芽，联用麦芽，守治于中，使启脾之力倍增，以生发胃气，而善其后。CHB患者经久不愈，乃邪气内陷，深入阴分，徐经世教授取吴鞠通青蒿鳖甲汤之意，考虑CHB阴虚之象为甚，遂撷选青蒿鳖甲汤中鳖甲引诸药直入阴分，且咸寒滋阴，以退CHB患者所伴虚热之症。

本研究中观察到胁肋胀痛、乏力、纳差、舌苔薄白、脉弦为肝郁脾虚证CHB的核心证候要素。与《中药新药治疗病毒性肝炎的临床研究指导原则》肝郁脾虚证标准的症状、体征、舌脉基本一致

。郭慧娟等

在初诊CHB的119例患者中肝郁脾虚证占37.8%，该证型研究病例最多。王金周等

采用疏肝健脾化纤方干预肝郁脾虚证CHB患者6个月，能抑制HBV复制，逆转肝纤维化进程，临床有效性及安全性良好。通过关联分析，得到证候要素与中药之间的核心关系，基本是核心证候要素与核心中药的对应。本研究所采用中药治疗肝郁脾虚证CHB的基本方为四逆散加减。四逆散具有疏肝解郁、调理气机的功效，随证化裁，增加茯苓健脾益气，鳖甲软坚散结，陈皮健脾祛湿，诸药合用既疏肝改善胁肋胀痛、脉弦，又健脾改善乏力及舌苔薄白，以调和阴阳、扶正祛邪。徐经世教授在此基础上，广泛应用于肋神经痛、胆道蛔虫症、慢性胰腺炎、慢性胆囊炎等。洪昱钤等

观察发现四逆散加味治疗肝郁脾虚血瘀证CHB能有效改善肝功能，调节炎症因子表达，提高HBV DNA转阴率，从而达到很好的临床疗效。基于网络药理学发现四逆散可通过调控免疫应答状态而抑制HBV的复制、转录来保护肝脏而治疗CHB患者

。

中国国有石油公司在规模、资金及技术实力上相对独立石油公司有一定的比较优势，勘探开发更加均衡，对勘探的依赖程度低于独立石油公司，成熟盆地的资产比例应当有所侧重。陆上常规及浅水更适合中国石油公司的技术特点，尽管发现规模小、大规模发现的概率低，但风险小、进入门槛也不高，而且全球陆上常规和浅水可供选择的机会比较广泛。

临证中对于肝郁脾虚证CHB患者的兼夹证，徐经世教授随证化裁。诸如伴湿浊不化，阻滞中焦，脘闷纳呆，加厚朴花10 g、绿梅花20 g、建曲12 g，以化湿健脾，理气和胃；湿邪热化，胃脘饱闷，大便不通，加生大黄6 g、蒲公英30 g，以清热导滞，通腑畅中；肝气犯胃，嗳气吞酸较甚，加法半夏12 g、乌贼骨15 g、代赭石9 g，以降逆止酸；胆汁返流而致口泛苦水，加葛根15 g、代赭石12 g、川连3 g，以镇逆和胃，顺气利胆；出现黄疸，加茵陈15 g、车前草20 g，以淡渗利湿，利胆退黄；舌红少苔，重用石斛30 g、北沙参20 g，以益胃养阴，护救化源；症为结石，可加沉香9 g、玄明粉10 g，以利胆排石

。以上方药的加减应用体现了徐经世教授调肝法则，即“疏肝理气，条达木郁；理脾和胃，和煦肝木”

。

综上所述，我院感染科治疗肝郁脾虚证CHB 以疏肝、柔肝及健脾为主，同时加清热解毒药、活血化瘀药为用药原则，组方严谨。然而本研究纳入的均为我院的住院病历，缺乏多中心的数据，导致研究结果可能存在一定的局限性

。今后将进一步加强横向比较，分析门诊病历及其他地域的用药规律，为优化处方进一步治疗肝郁脾虚证CHB的临床经验总结提供参考，但其作用机制还需通过临床、实验进行验证与探讨

。

[1] Tsai KN, Kuo CF, Ou JJ. Mechanisms of hepatitis B virus persistence[J].Trends Microbiol,2018,26(1):33-42.

[2] WHO. Global hepatitis report, 2017[EB /OL].[2019-11-06]. https://www. Who. int/hepatitis/publications/global-hepatitis-report2017/en/.

[3] Liu J, Liang W, Jing W,

. Countdown to 2030: eliminating hepatitis B disease[J].Bull World Health Organ, 2019,97(3):230-238.

[4] 王贵强,王福生,庄辉,等.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].临床肝胆病杂志,2019,35(12):2648-2669.

[5] 中华中医药学会肝胆病专业委员会,中国民族医药学会肝病专业委员会.慢性乙型肝炎中医诊疗指南(2018年版)[J].中西医结合肝病杂志,2019,29(1):97-102.

[6] 冯贺龙,王晓雪,张福利.基于网络药理学的四逆散保肝作用机制研究[J].中草药,2020,51(24):6258-6268.

[7] 严鸣光,钟芳芳,郭建军,等.白芍总苷对自身免疫性肝炎大鼠免疫调节机制的研究[J].中华生物医学工程杂志,2018,24(5):324-327.

[8] 孙元培,郭晓霞.基于中医传承辅助平台挖掘姜良铎教授治疗慢性乙型肝炎方药规律[J].中国实验方剂学杂志,2017,23(6):210-217.

[9] 刘丽丽,周灏,侯勇,等.张国梁审证求机分期论治慢性乙型肝炎经验[J].中医药临床杂志,2021,33(6):1071-1074.

[10] Chen M, Sun Q. Systemic pharmacology understanding of the key mechanism of Sedum sarmentosum Bunge in treating hepatitis[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2021,394(2):421-430.

[11] 尤本明,王志君,潘勇华,等.复方垂盆草胶囊治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性[J].药学服务与研究,2017,17(3):194-197.

[12] Huang YQ, Ma X, Wang J,

. Therapeutic efficacy and safety of paeoniae radix rubra formulae in relieving hyperbilirubinemia induced by viral hepatitis: a meta-analysis[J].Front Pharmacol, 2016,7(63):1-12.

[13] Xu T, Huang S, Huang Q,

. Kaempferol attenuates liver fibrosis by inhibiting activin receptor-like kinase 5[J].J Cell Mol Med, 2019,23(9):6403-6410.

[14] 王慧铭,潘宏铭,项伟岚,等.鳖甲多糖对小鼠抗肿瘤作用及其机理的研究[J].中华现代内科学杂志,2005,2(7):634 -635.

[15] 张国梁,李艳,张莉,等.消化复宁汤治疗肝郁脾虚型慢性萎缩性胃炎的临床观察[J].辽宁中医杂志,2015,42(5):981-983.

[16] 陶永.徐经世运用消化复宁汤治疗胆胃病的经验[J].安徽中医临床杂志,2000,12(3):217-218.

[17] 陈继岩.羧甲基茯苓多糖抗乙型肝炎病毒的体内与体外研究[J].中国生化药物杂志,2015,35(2):66-70.

[18] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[S].北京:中国医药科技出版社,2002：143-151.

[19] 郭慧娟,尚晓泓,郭朋,等.慢性乙型肝炎中医证型分布特点与生化检测指标的相关性研究[J].中医药导报,2016,22(10):92-95.

[20] 王金周,王萍,侯亭开.疏肝健脾化纤方对肝郁脾虚型慢性乙型病毒性肝炎患者肝纤维化程度及病毒复制的影响[J].湖北中医杂志,2020,42(12):7-10.

[21] 洪昱钤,于洪涛,阮清发,等.四逆散加味联合恩替卡韦治疗肝郁脾虚血瘀型慢性乙型肝炎纤维化临床效果[J].慢性病学杂志,2019,20(10):1537-1539.

[22] 李硕,李小科,甘大楠,等.基于网络药理学探讨四逆散治疗慢性乙型肝炎的作用机制[J].中西医结合肝病杂志,2021,31(2):108-113.

[23] 徐经世.杏林拾穗:徐经世临证经验集粹[M].北京:中国中医药出版社,2013:351-352.

[24] 汪元,徐经世,李永攀.国医大师徐经世“三十二字”调肝法浅析[J].中华中医药杂志,2018,33(6):2395-2397.

[25] Zhao JD, Li Y, Xin L,

. Clinical features and rules of chinese herbal medicine in diabetic peripheral neuropathy patients[J].Evid Based Complement Alternat Med, 2020,2020(7):1-8.