心力衰竭不同生物标志物与中医证型的关系进展

郭亚楠 王晓燕 高嘉良 何红涛 王思洲 王艳炜 耿 彬 赵天资

1.河北省中医院心内科，河北石家庄 050011；2.中国中医科学院望京医院心内科，北京 100102；3.中国中医科学院广安门医院心内科，北京 100053

心力衰竭是各种心血管疾病的临床终末状态，也是最主要的死亡原因之一，对患者和社会造成巨大负担[1]。中医对心力衰竭最早的描述见于《内经》，有“心胀”“心水”等论述，以心悸、气喘、肢体水肿等为主症。心力衰竭病机复杂，病证多变，临证有些症状及体征不典型，甚至出现较晚，限制了客观、标准化的诊断及辨证。随着生物医学研究的不断进步，陆续发现了病理生理学模型对应的特定生物标志物，可在心力衰竭的整个复杂病程中传递关键的诊断、预后和治疗信息[2]。然而，此类生物标志物能否应用于心力衰竭的辨证，及与心力衰竭中医证型的关联尚不明确。为此，本文主要归纳了传统生物标志物，炎症、代谢组学相关生物标志物在心力衰竭病证诊断中的概况，探讨了其诊断价值及心力衰竭生物标志物与中医证型的相关性，以期为心力衰竭的病证诊断提供客观依据。

1 心力衰竭传统生物标志物与中医证型的关系

1.1 B 型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）和N末端B 型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）

BNP、NT-proBNP 被国内外指南[3-4]推荐作为心力衰竭临床诊断及疗效评估的经典指标，是相对理想的心力衰竭生物标志物。BNP 和NT-proBNP 主要由心室肌细胞分泌，具有强大的利钠、利尿、扩血管、抗心肌纤维化等作用[5]。在心力衰竭临床诊断方面，当BNP和NT-proBNP 阴性时多可用于排除心力衰竭的诊断，但当其显示阳性时，一些干扰因素使其测量数值变得复杂。潜在的复杂因素包括年龄、体重、肾功能，如肾功能不全对NT-proBNP 浓度的影响大于BNP。排除干扰因素，BNP、NT-proBNP 升高程度与心力衰竭的严重程度呈正相关，可用于评定心力衰竭进程和预后的判断[3-4]。

BNP 与心力衰竭中医证型关系方面，赵金龙等[6]发现BNP 与中医证型、疾病的轻重程度间存在正相关，从心肺气虚、心气阴虚兼血瘀、气虚血瘀、心脾阳虚兼血瘀水停、心脾肾阳虚水泛兼血瘀逐个证型转化过程中，BNP 呈递增趋势，提示从心气虚到心阳虚，心力衰竭病情逐渐恶化。有学者纳入822 例不同中医证型的心力衰竭患者，统计分析发现心肺气虚是心力衰竭常见证型，且多发生于心力衰竭初期；另外水饮凌心证心力衰竭患者BNP 高于其他证型，该患者病情较重，提示BNP 不仅可预测不同证型心力衰竭严重程度，还可反映心力衰竭所处的病情阶段[7]。孙艺英等[8]发现慢性心力衰竭患者BNP 随气阴两亏、气虚血瘀、心肾阳虚证型依次增高。NT-proBNP 与不同中医证型相关性研究方面，李立志等[9]发现NT-proBNP 随心力衰竭心气虚兼血瘀至心脾肾阳虚水饮泛滥证发展逐渐增高。有学者发现心力衰竭患者NT-proBNP 随心肺气虚、气虚血瘀、心阳虚衰证的变化依次增加，病情由轻到重[10]。另有研究显示心力衰竭患者中阳虚水泛证NT-proBNP 含量最高[11]。综上，BNP、NT-proBNP 可作为辨别心力衰竭中医证型的客观化生物标志物；可客观反映心力衰竭由心气虚至心阳虚不同中医证型变化规律，体现心力衰竭病情不同的发展阶段，为心力衰竭其他生物标志物与中医证型相关性研究提供借鉴意义。

1.2 心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）

cTn 是心肌损伤的标志物，被广泛用于心肌梗死的诊断，且指南推荐心力衰竭患者进行cTn 检测，心力衰竭患者cTn 水平升高，有助于心力衰竭的诊断[3]。王路宏[12]发现心力衰竭患者BNP 变化规律为阳虚水泛>气阴两虚>气虚血瘀，而cTn 呈气虚血瘀>阳虚水泛>气阴两虚的趋势，原因可能是心力衰竭气虚血瘀证多与冠心病基础病因有关，冠状动脉微循环异常、心室重塑等引起心肌细胞释放cTn 入血，使cTn 升高[13]。总之，cTn 不仅可用于心力衰竭的诊断，还可评估预后、病情；并可作为心力衰竭中医辨证的生物标志物之一，尤其是血瘀证的辨治。

1.3 传统炎症生物标志物

炎症生物标志物参与组织损伤、应激、修复等过程，引起心肌纤维化，加剧心力衰竭的恶化。与心力衰竭病程相关的传统炎症生物标志物C 反应蛋白、肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6 等。研究显示，心力衰竭患者C 反应蛋白、BNP 较健康组高，心力衰竭中医证型从心肺气虚到心脾肾阳虚水泛兼血瘀的转化过程中依次升高[6]。此外，王恒和等[14]发现气阳虚组肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-6高于气阴虚组，反映传统炎症生物标志物可协助中医辨证。

以上传统生物标志物尽管是目前可支持心力衰竭临床诊断、预后、危险分层的常用指标，但仍存在一定局限性，新型生物标志物可以适时提高对心力衰竭复杂发病过程的理解，并可针对心力衰竭不同中医证型，客观辨证论治以精准治疗、改善预后。

2 心力衰竭新型炎症生物标志物与中医证型的关系

2.1 可溶性肿瘤生成抑制因子2（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）

ST2 是白细胞介素-1 受体家族成员之一，包括sST2和跨膜性ST2，其中sST2 可促使心肌细胞肥大与凋亡、心肌纤维化和心室功能障碍，加速心功能恶化，《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]将sST2推荐为心力衰竭危险分层及预后的重要指标。sST2同样在ACC/AHA/HFSA 心力衰竭预后管理中得到Ⅱ类推荐，连续多次动态测量比单次测量sST2，对于评估预后更有价值[4]。与BNP、NT-proBNP 相比，sST2优势在于不受年龄、体重、肾功能影响，然而对心力衰竭的诊断缺乏特异性[15]。因此，sST2 应与BNP、NT-proBNP、cTn 等生物标志物联合应用以提高诊断及预后的准确率。

sST2 与心力衰竭不同中医证型关联性研究领域，已有临床试验探索了不同心力衰竭中医证型与NYHA 心功能分级、sST2 水平等的相关性，表明sST2不仅随NYHA 心功能分级增加而升高，而且在各证型心力衰竭中呈递减趋势：心肺气虚＜气虚血瘀＜阳虚水泛证[16]。另有研究发现，从心肺气虚血瘀到阴竭阳脱证，sST2 依次升高，sST2 越高其预后越差，死亡风险越高。

2.2 半乳糖凝集素-3（galactose lectin-3，Gal-3）

Gal-3 属于糖结合蛋白，在心肌应激状况下，由活化的巨噬细胞产生，参与心脏纤维化反应，Gal-3 与sST2 作为危险分层及预后的重要指标，Gal-3 对心力衰竭的诊断同样缺乏特异性[15]，仍需与BNP、NTproBNP 联合应用[3-4]。

Gal-3 与心力衰竭不同中医证型相关性方面，詹文凤[18]发现血清Gal-3 随气虚血瘀、气阴两虚血瘀、阳气亏虚血瘀证逐渐增长，提示心力衰竭病情呈加重趋势。另有研究显示，Gal-3 与BNP、超敏C 反应蛋白相关，其中阳虚水泛证型上述生物标志物数值最高[19]，进一步佐证了阳气在心力衰竭重症患者中的重要性。

2.3 生长分化因子-15（growth-differentiation factor-15，GDF-15）

GDF-15 是一种由应激和炎症诱导的细胞因子，是β 生长转化因子家族成员，GDF-15 与心脏、肺部和肾脏疾病有关。与sST2、Gal-3 相同，GDF-15 缺少临床诊断特异性[15]，需与BNP、NT-proBNP 等联合应用进行诊断。GDF-15 与NT-proBNP 相比，不仅在心力衰竭收缩功能障碍时升高，而且在舒张功能障碍时升高，揭示炎性损伤参与心力衰竭的病理生理过程[20]。

GDF-15 与心力衰竭中医证型关系的临床研究领域，马强等[21]研究显示，相较于未合并心力衰竭者，冠心病合并心力衰竭患者GDF-15 明显升高，冠心病心力衰竭患者GDF-15 与NT-proBNP 均由心肺气虚到阳虚水泛证型依次呈升高趋势。另有临床发现肺心病引起的心力衰竭患者中，阳虚水泛比痰热壅肺证GDF-15 水平高[22]。

在心力衰竭诊疗中，sST2、Gal-3 得到ACC/AHA/HFSA 的Ⅱ类推荐[4]，以sST2、Gal-3 为代表的炎症标志物常用于预后、危险分层、动态监测等，有利于客观动态地评估心力衰竭病情。sST2、Gal-3、GDF-15 与心力衰竭严重程度呈正相关，可反映心力衰竭中医证型的演变规律，有利于客观标准化辨证。然而，sST2、Gal-3、GDF-15 主要用于心力衰竭预后评估，缺乏临床诊断的特异性。ACC/AHA/HFSA 指南[4]提示，生物标志物（特别是BNP、NT-proBNP、sST2、Gal-3、cTn）的联合比单个生物标志物更具可信性，不仅提供更多心力衰竭诊断及预后信息；还可为心力衰竭病证诊断提供更充分的依据。

3 心力衰竭新型代谢组学生物标志物与中医证型的关系

代谢组学通过检测代谢物的种类、含量、状态及变化，得到代谢图谱或指纹，而后进行降维和信息挖掘，并研究其代谢途径和规律，以阐述生物体对相应刺激的响应机制，反映机体的病生理状态[23]。目前，代谢组学技术已被广泛用于对比分析体液存在的差异；筛选心力衰竭各中医证候的生物标志物；诠释心力衰竭不同证型的代谢途径。

3.1 心力衰竭气虚证的代谢标志物

有实验利用核磁共振氢谱技术探究心力衰竭气虚证的代谢标志物，通过比较心力衰竭气虚证大鼠与正常组大鼠尿液，发现心力衰竭气虚证大鼠模型存在能量、糖脂、胃肠功能等代谢失调[24]。另有学者通过研究心力衰竭与健康人群、心力衰竭气虚证与非气虚证患者两组间尿液比较的交集，得出心力衰竭气虚证具有差异性且预测性的标志物：3-甲基戊二酸、岩藻糖、同型半胱氨酸、肌酐、顺式乌头酸，不仅可反映心力衰竭气虚证的氧化应激、机体免疫等病理过程，且有望被用于该证型的中医辨证[25]。

3.2 心力衰竭阳虚证的代谢标志物

心力衰竭阳虚证型的代谢图谱在临床试验中得到了分析。梁国荣等[26]发现心力衰竭心阳虚证患者BNP 随中医证候积分的增加而增加，苯丙氨酸与心阳虚证积分呈正相关。另有学者分析发现，相比于正常者，心力衰竭患者丙胺、组胺、柠檬酸、丙氨酸、3-甲基戊烯二酸的含量存在不同；分析得出三者具有可区分的代谢模式，为心力衰竭中医辨证提供依据[27]。

3.3 心力衰竭血瘀相关证候的代谢标志物

有研究对心力衰竭血瘀相关各证型的代谢图谱进行挖掘。王娟等[28]发现，心力衰竭血瘀证患者甘氨酸、缬氨酸等减少，乳酸、丙氨酸等增加，为疾病、证候的诊断及药物筛选提供新思路。此外，刘阳等[29]通过比较心力衰竭气虚血瘀证患者与健康人群血液代谢组学物质，发现花生四烯酸、胆固醇下降，精氨酸升高，提示心力衰竭气虚血瘀证发病机制可能与以上物质代谢相关。有学者根据心力衰竭代谢物的差异性区分临床证候，其中气虚证相较于气虚血瘀水饮证，异亮氨酸、乳酸、丙氨酸、柠檬酸、甘氨酸水平较高，而肌氨酸、脯氨酸、β-葡萄糖水平则较低[30]。

3.4 心力衰竭气阴两虚证的代谢标志物

新型代谢组学生物标志物与心力衰竭气阴两虚证相关实验方面，杨梦等[31]通过建立高血压心力衰竭心气阴两虚证型大鼠模型，与正常大鼠比较，发现尿液中25 种差异性代谢生物标志物与脂质、能量、氨基酸等代谢有关，其中肌酸、肌醇、烟酸等含量下降，泛酸、5-L-谷酰基-牛磺酸等含量上调。有研究者通过采集心力衰竭心气阴虚证与空白对照组大鼠的粪便，发现两组存在15 种差异性代谢生物标志物，其中心力衰竭心气阴虚证大鼠神经氨酸、尿苷、丙氨酰色氨酸等较高，谷氨酸、酪氨酸、烟酸等较低，以上代谢物质参与的氮代谢、氨酰tRNA 生物合成通路的富集性较其他19 种代谢通路显著[32]。以上研究发现心力衰竭心气阴虚证大鼠的代谢机制除了氨基酸、脂质、能量代谢紊乱外，还包括炎症反应、肠道功能异常等。

现有研究表明，代谢组学技术及方法可通过代谢模式实现中医证型区分。然而，目前针对不同中医证型心力衰竭患者体液代谢组学方面的研究相对较少，亟须多中心大样本的临床研究得出更充分的依据，以便更精准判别分析病证、揭示心力衰竭发病机制。此外，设想根据心力衰竭不同中医证型代谢组学图谱特点，针对各代谢生物标志物含量差别，研发药物促进或抑制相应代谢物质的产生；对比中医药疗法前后体内外成分谱的差异，以证实中医药的物质基础和疗效，或将成为未来中医药研究的重要手段。

除以上心力衰竭新型生物标志物外，新型炎症标志物、心肌纤维化和胶原蛋白合成标志物、新型神经体液标志物等也被不断发掘，非编码RNA 等组学技术被广泛用于心力衰竭新型生物标志物的研发[2]，为深入阐述心力衰竭复杂发病机制、客观辨识中医病证提供了广阔的临床科研前景。鉴于目前研究现状，上述新型生物标志物与心力衰竭不同中医证型的相关性还有待进一步探索。

4 小结

心力衰竭生物标志物主要用于诊断、预后和治疗效果的评价。不断开展新型生物标志物的挖掘，并将新型与传统生物标志物相结合应用，研究新型与传统生物标志物之间的关联性，探讨多项生物标志物与中医证型的关系，有助于通过生物标志物了解心力衰竭病理生理状况；判断心力衰竭所处的发病阶段；揭示心力衰竭的发病机制；辅助临床客观的辨证论治。不断深化研究技术及方法学体系，在四诊合参，八纲、气血津液等辨证基础上，相较于使用临床单一层面生物标志物，开展多种生物标志物联合应用，不仅为客观、标准化诊断心力衰竭、辨证分型提供有力参考依据，而且使辨证具有实际可操作性；还可为后续从代谢模式阐述心力衰竭证候机制，助力心力衰竭相关药物研发，提高临床救治水平等开拓新途径；传承了中医学司外揣内、宏观与微观相结合的辨证论治理念，更是中医现代化的充分展现。