甲状腺癌与糖尿病的相关研究进展

刘申坤，彭红，刘波

天津市第二医院内分泌科，天津 300150

糖尿病是临床常见的慢性疾病，且容易诱发各类肿瘤，特别是甲状腺癌。甲状腺癌是一种源于甲状腺滤泡上皮细胞的恶性肿瘤，最常见的亚型为甲状腺乳头状癌；而糖尿病是以血糖升高为主要表现的慢性疾病。随着研究的深入，糖尿病与某些恶性肿瘤的发生发展密切相关，通过对甲状腺癌及糖尿病患者的病历资料进行对比，证实二者有一定的相关性。因此，深入分析甲状腺癌与糖尿病的关系十分有必要，能够为甲状腺癌的防治及预后提供重要的参考。

临床研究证实，糖尿病是诱发各种肿瘤的高危因素，如乳腺癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤等。肥胖、糖尿病、代谢综合征是诱发肿瘤的潜在风险因素，糖尿病患者甲状腺癌的发病风险明显高于普通人群，使甲状腺癌的发病率增加了25%，表明糖尿病是引起甲状腺癌的高危因素之一[1]。女性糖尿病患者的甲状腺癌发病率明显高于男性糖尿病患者，通过对糖尿病与甲状腺癌间的相互关系分析可知，与非糖尿病相比，糖尿病患者甲状腺癌的发病率更高；合并糖尿病的甲状腺癌患者的年龄明显高于未合并糖尿病的甲状腺癌患者，且前者的疾病进展率及病死率均高于后者，可见糖尿病是诱发甲状腺癌的独立危险因素[2]。

1 糖尿病诱发甲状腺癌的相关发病机制

1.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是代谢综合征及心血管疾病的高危因素，经证实，胰岛素抵抗也是诱发肿瘤的重要因素之一。胰岛素可以促进甲状腺滤泡上皮细胞增殖，进而增加甲状腺体积，导致甲状腺结节。有研究纳入20例分化型甲状腺癌患者及20例健康者，结果显示，分化型甲状腺癌患者胰岛素抵抗的比例达到了50%，而健康者胰岛素抵抗的比例仅为10%[3]。体重指数低于25 kg/m2的甲状腺癌患者存在胰岛素抵抗的比例约为30%，相比之下，健康者并不存在胰岛素抵抗的情况；体重指数高于25 kg/m2的甲状腺癌患者及健康者的胰岛素抵抗比例分别为70%、20%，其中56.3%的胰岛素抵抗甲状腺癌患者属于甲状腺乳头状癌，25.0%的胰岛素抵抗甲状腺癌患者属于滤泡状甲状腺癌。进一步研究发现，胰岛素抵抗具有促进分化型甲状腺癌发生发展的作用，且胰岛素抵抗发病率的升高与甲状腺癌发病率的升高呈正相关，存在胰岛素抵抗的患者，往往存在甲状腺体积增大的情况，同时还会无形中增加甲状腺结节及分化型甲状腺癌的发生风险，可见胰岛素抵抗是诱发甲状腺癌的高危因素。

此外，胰岛素及胰岛素样生长因子-1（insulinlike growth factor-1，IGF-1）受体之间也存在同源性和亲和性特征，在细胞的增殖及凋亡过程中发挥关键作用。甲状腺滤泡上皮细胞具有促进IGF-1合成的作用，细胞表面也可以表达IGF-1，IGF-1通过增强促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）诱发甲状腺结节癌变[4]。甲状腺结节中的IGF-1水平也明显高于正常甲状腺组织，表明IGF-1在甲状腺结节发病期间发挥了重要作用。有研究使用TSH及胰岛素共同对滤泡上皮细胞进行培养，培养的细胞数量明显多于单独使用TSH培养的数量，证实胰岛素能够促进滤泡上皮细胞的增殖。

1.2 炎性因子、趋化因子分泌增多

糖尿病造成的慢性高血糖环境，可以经神经体液对激活生长因子的级联反应进行调节，促进炎性因子及趋化因子的释放。甲状腺癌的发生发展与部分炎性因子、趋化因子有一定关联，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）等。与非甲状腺癌患者相比，甲状腺癌患者的TNF-α水平明显更高，由于甲状腺癌患者伴有TNF-α过表达，TNF-α会诱导血管内皮生长因子的表达，促进甲状腺肿瘤细胞的增殖，可为肿瘤细胞转移创造条件。IL-6属于非再生细胞因子，能够激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、Janus激酶（Janus kinase，JAK）-信号转导及转录激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）信号通路，上调转录因子p-c-Jun及p-STAT3的表达，而此时转录因子也会与程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）结合，增强基因转录的作用，从而增强甲状腺恶性肿瘤细胞的侵袭性[5]。IL-8属于趋化因子，能够利用自分泌或旁分泌的方式，吸引中性粒细胞和巨噬细胞，并间接参与肿瘤细胞生长、迁移及血管再生的过程。由此可见，糖尿病诱导生成的部分炎性因子及趋化因子，是诱发甲状腺肿瘤细胞增殖和转移的高危因素。

1.3 氧化应激损伤

氧化应激是指因活性氧自由基及其他活性自由基过度增多，或没有彻底清除而导致细胞、组织中的氧化与抗氧化系统失衡。糖尿病导致的慢性高血糖水平也可以在一定程度上影响线粒体功能，影响电子传递链的活性，导致活性氧生成及氧化应激反应增强。在高血糖的诱导下，糖基化红细胞中的活性氧生成情况也会明显增加，同时氧化应激会借助多种分子机制，间接或直接导致胰岛素β细胞功能障碍，明显影响外周组织胰岛素的敏感性，促进糖尿病的发生发展[6]。甲状腺癌患者体内氧自由基诱导DNA损伤和氧化状态的指标水平也明显高于健康者，表明甲状腺癌患者也存在DNA氧化损伤及抗氧化状态受损的情况，且氧化应激还会引起蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型（protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2，PTPN2）表达上调，进而加快甲状腺癌的发生发展。由于糖尿病和甲状腺癌患者同时存在氧化应激损伤，表明氧化应激损伤可能是诱发糖尿病和甲状腺癌的共同机制。

1.4 TSH分泌异常

TSH是一种甲状腺细胞生长因子，TSH可以对TSH受体进行刺激，激活腺苷酸环化酶，进而调节甲状腺细胞的增殖。2型糖尿病患者甲状腺功能障碍的发生率相对较高，最常见的甲状腺功能障碍为亚临床甲状腺功能减退[7]。TSH分泌异常与甲状腺癌的发生有一定关联，无论TSH升高还是降低，均会增加甲状腺癌的发病风险，同时，高水平的TSH与甲状腺癌颈部淋巴结转移也有直接关系。TSH借助蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）以及细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信号通路，刺激甲状腺癌细胞分泌血管内皮生长因子，同时还能促进CXC趋化因子配体8（C-X-C chemokine ligand 8，CXCL8）的生成和调节，从而促进甲状腺癌细胞的增殖[8]。此外，TSH还能调节磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）/AKT信号通路，并调节p53基因及E-钙黏蛋白的表达，进而抑制鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）V600的表达，诱导细胞凋亡，从而促进甲状腺癌的发生发展[9]。

1.5 脂肪细胞因子分泌异常

瘦素及脂联素属于生物活性分子，对葡萄糖稳态、血管生成、细胞增殖和凋亡等均有重要作用。与非2型糖尿病患者相比，2型糖尿病患者的瘦素水平明显更高，但脂联素水平更低[10]。甲状腺癌细胞可存在瘦素受体的表达，若存在高浓度的瘦素长期暴露，可直接增加乳头状甲状腺癌细胞的侵袭表型，主要通过激活PI3K/AKT、MAPK通路，促进乳头状甲状腺癌细胞转移。循环脂联素水平与甲状腺癌的发病风险呈负相关，而脂联素可以调节人体内代谢及胰岛素抵抗，间接发挥抗肿瘤作用[11]。由此可见，糖尿病患者若存在脂肪因子分泌异常的情况，也可能会加快甲状腺癌的发生发展。

2 降糖药的抗甲状腺癌作用

随着医疗技术及研究的持续深入，临床降糖药物的种类也越来越多，通过对降糖药物的深入研究发现，部分常用降糖药物还具有一定的抗甲状腺癌的作用。

2.1 双胍类药物

二甲双胍是临床治疗糖尿病的常用药物，可以发挥抑制糖异生、减少肠道吸收葡萄糖、促进外周组织摄取葡萄糖等作用，达到治疗糖尿病的目的[12]。近年来，随着二甲双胍研究的逐渐深入，临床研究证实，二甲双胍在抗甲状腺癌上也有一定的作用，通过抑制细胞周期进程及促进细胞凋亡来抑制肿瘤细胞增殖。二甲双胍还能发挥促进热休克蛋白A5及DNA损伤诱导转录因子3体外表达的作用，并能激活内质网应激的相应通路，从而提高甲状腺肿瘤细胞的凋亡率[13]。有研究将糖尿病患者分为两组，一组给予二甲双胍，另一组不给予二甲双胍，研究显示，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者的甲状腺癌发生率明显低于未使用二甲双胍的患者，多重校正后证实，糖尿病患者接受二甲双胍治疗，甲状腺癌的发病风险可明显降低，表明二甲双胍可能具有抗糖尿病及抗甲状腺癌的双重作用[14]。

2.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂可以抑制小肠黏膜刷状缘的糖苷酶，进而阻断小肠内复杂碳水化合物的水解作用，从而减少肠道对葡萄糖的吸收。最常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂为阿卡波糖，且广泛应用于糖尿病患者的临床治疗中，结果证实，阿卡波糖可以有效控制并减少甲状腺癌的转移风险。有研究将甲状腺癌合并糖尿病患者分为两组，并分别给予阿卡波糖及其他药物进行治疗，结果显示，阿卡波糖治疗患者的淋巴结转移情况明显优于其他药物，表明阿卡波糖可降低甲状腺癌细胞的增殖、侵袭风险，但阿卡波糖的抗甲状腺癌作用并未被阐明[15]。而阿卡波糖之所以能发挥抗甲状腺癌作用，可能与肠道内的菌群有一定关系，阿卡波糖可以改善肠道菌群，发挥抑制肿瘤细胞增殖的效果。但仍需要大量的实验及病理机制来对这一观点进行证实，即阿卡波糖对甲状腺癌的抑制作用仍需要进一步验证[16]。

2.3 噻唑烷二酮类药物

噻唑烷二酮类药物是一种激动剂，可以增加肿瘤细胞对胰岛素的敏感性，并通过调节糖代谢及脂代谢水平，发挥降糖作用。噻唑烷二酮类药物能够抑制细胞增殖、分化，在二者的共同作用下发挥抗肿瘤作用。罗格列酮是常用的噻唑烷二酮类药物，给予分化型甲状腺癌患者罗格列酮治疗，每天4 mg，连续治疗1周，然后每天逐渐加量至8 mg，连续治疗7周。经过治疗发现，罗格列酮可以诱导分化型甲状腺癌患者对放射性碘的摄取，可以作为放射性碘的辅助治疗方法[17]。罗格列酮不仅可以治疗糖尿病，还能在一定程度上降低甲状腺癌的发生风险，研究证实，连续使用罗格列酮治疗14个月，可降低约50%的甲状腺癌发生风险[18]。在常氧或低氧的情况下，罗格列酮可以抑制甲状腺癌细胞增殖，还能增加钠碘同向转运体蛋白的表达，表明噻唑烷二酮类药物可能会成为甲状腺癌的治疗药物。

3 糖尿病患者甲状腺癌的早期识别

研究显示，4%～7%的成年人在体检时发现存在甲状腺结节，超声检查甲状腺发现，30%～50%的人存在甲状腺结节[19]。而甲状腺结节中，恶性结节的发生率较低，约占甲状腺结节的14%[20]。甲状腺结节超声检查对甲状腺癌的诊断有重要意义，而糖尿病患者相对来说更容易伴发甲状腺疾病，且糖尿病与甲状腺疾病的发生呈正相关，对此国外多数糖尿病指南中明确提出，糖尿病患者应规律对甲状腺疾病进行筛查，以尽早发现并及时进行治疗。糖尿病患者合并甲状腺疾病时容易漏诊，主要原因是甲状腺疾病起病隐匿，甲状腺疾病早期往往不被医师和患者重视，对此糖尿病患者若存在体重增加且同时伴随水肿、畏寒等情况，应注重检测TSH等指标。美国甲状腺协会发布的第2版甲状腺结节和甲状腺癌的临床诊疗指南建议，存在甲状腺结节的患者，都应进行TSH检测，若TSH水平低于正常，还应接受甲状腺发射型计算机断层显像（emission computed tomography，ECT）检查，其他的影像学检查手段的应用意义不大。甲状腺结节手术前，一般需使用细针穿刺细胞学检查来鉴别结节的良恶性，尤其要重点加强对以下人群的筛查[21-22]：①存在甲状腺癌近亲家族史；②儿童时期接受过外照射治疗；③儿童时期或青年时期接受过辐射照射；④有过甲状腺癌手术史；⑤有RET突变或RET突变家族史。若怀疑甲状腺癌，应考虑接受双叶甲状腺全切术，若有必要还需接受淋巴结清扫术，当然也可以进行单独放疗或术后放疗。术后还应给予甲状腺激素抑制治疗，同时定期接受ECT复查。

4 小结与展望

综上所述，糖尿病与甲状腺癌密切相关，糖尿病可在一定程度上增加甲状腺癌的发病风险，且糖尿病及甲状腺癌有共同的发病机制。针对降糖药物能否降低甲状腺癌发生风险或抑制甲状腺癌转移仍存在一定争议，且糖尿病与甲状腺癌间的相关性也仍有完善的空间，对此应持续加强二者相关性的研究，并注重围绕糖尿病患者预防甲状腺癌风险的措施进行深入探索，旨在有效控制糖尿病患者甲状腺癌的发生风险。