贝那鲁肽联合利格列汀治疗对T2DM胰岛素信号传导、促泌素、白脂素的影响

夏 冬，辛丽娟，唐宏霞，左源渊，彭 一，吴嘉鸣，鲍喜静

我国18岁以上人群中，糖尿病的患病率为11.2%，其中90%以上为2型糖尿病(T2DM)，且由T2DM诱发的慢性肾功能不全、心脑血管疾病等严重威胁患者的身体健康和生命安全，因此研究T2DM有效疗法意义重大[1-2]。目前，二甲双胍是治疗T2DM的首选口服降糖药物，单独应用时部分患者难以获得满意效果，联合胰岛素治疗虽有助于控制血糖水平，但对T2DM患者脂代谢异常及胰岛功能的改善效果有限，不利于T2DM相关并发症的预防和血糖的长期控制，故有必要研究新的疗法[3-4]。利格列汀是二肽基肽酶-4抑制剂，具有良好的血糖控制效果[5]。贝那鲁肽是注射型降糖药物，具有葡萄糖浓度依赖性的促胰岛素分泌作用[6]。本研究从糖脂代谢、胰岛素信号传导等途径，探讨贝那鲁肽联合利格列汀治疗T2DM的应用价值，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准：①均符合T2DM诊断标准[7]；②治疗依从性良好；③均自愿签署知情同意书；④意识清醒，无认知功能异常；⑤肝肾功能无明显异常；⑥入组前2周无相关药物应用史或经药物洗脱期后入组。

1.1.2排除标准：①合并多发性内分泌腺瘤综合征2型者；②糖尿病酮症酸中毒者；③炎症性肠病者；④充血性心力衰竭者；⑤合并甲状腺疾病者；⑥1型糖尿病者；⑦支气管高敏反应者；⑧有相关药物过敏史或过敏体质者；⑨未遵医嘱用药或未完成治疗者。

1.2一般资料 选取2019年2月—2020年12月我院符合纳入与排除标准的152例T2DM，根据治疗方法不同分为观察组和对照组，每组76例。观察组男46例，女30例；年龄52～88(74.56±10.33)岁；病程2～8(5.25±1.34)年；合并症：高脂血症23例，高血压病14例，冠心病6例。对照组男40例，女36例；年龄52～89(72.18±8.69)岁；病程2～8(5.09±1.27)年；合并症：高脂血症28例，高血压病10例，冠心病9例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获医院医学伦理委员会审核通过。

1.3治疗方法 两组均给予饮食、运动、生活习惯等健康指导，同时给予盐酸二甲双胍缓释片(北京太洋药业股份有限公司，国药准字H20090050)0.5 g口服，2/d，有合并症者给予对症治疗。在此基础上，对照组给予利格列汀片(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20213408)5 mg口服，1/d。观察组在对照组基础上给予贝那鲁肽注射液(上海仁会生物制药股份有限公司，国药准字S20160007)皮下泵入，应用贴敷式微量泵，第1～4天给予基础量0.15 mg，3餐前追加量共0.15 mg，第5～7天基础量和3餐前追加量参考血糖水平调整，每日贝那鲁肽总量不变。两组均治疗3个月后观察疗效。

1.4观察指标

1.4.1血糖指标：于治疗前后分别采集外周静脉血5 ml，以葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)水平，以低压液相法测定糖化血红蛋白(HbA1c)水平，试剂盒购自上海榕柏生物技术有限公司。

1.4.2血脂指标：取上述采集的血标本，采用全自动生化分析仪(深圳迈瑞MindrayBS-220)检测低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)水平。

1.4.3胰岛素代谢及其信号传导指标：取上述采集的血标本，分离血清，采用放射免疫法检测血清空腹胰岛素(FINs)水平，试剂盒购自江西江蓝纯生物试剂有限公司，稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINs/22.5；采用酶联免疫吸附试验检测血清胰岛素受体底物-1(IRS-1)、胰岛素受体底物-2(IRS-2)、葡萄糖转运体-4(GLUT-4)、细胞因子信号传导抑制因子-3(SOCS-3)，试剂盒均购自上海瑞番生物科技有限公司。

1.4.4促泌素和白脂素：取上述采集的血标本，分离血清，采用酶联免疫吸附试验检测血清促泌素、白脂素水平，试剂盒均购于北京拜尔迪生物技术有限公司。

1.4.5不良反应：统计两组不良反应发生情况。

2 结果

2.1血糖指标比较 治疗前，两组FPG、2 h PG、HbA1c比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组FPG、2 h PG、HbA1c均较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 不同方法治疗2型糖尿病两组治疗前后血糖指标比较

2.2血脂指标 治疗前，两组LDL-C、TC、HDL-C、TG比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组LDL-C、TC、TG均较治疗前降低，HDL-C较治疗前升高，且观察组降低和升高幅度均大于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 不同方法治疗2型糖尿病两组治疗前后血脂指标比较

2.3胰岛素代谢及其信号传导指标比较 治疗前，两组FINs、HOMA-IR、IRS-1、IRS-2、GLUT-4、SOCS-3比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组FINs、HOMA-IR、SOCS-3均较治疗前降低，IRS-1、IRS-2、GLUT-4均较治疗前升高，且观察组降低和升高幅度均大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 不同方法治疗2型糖尿病两组治疗前后胰岛素代谢及其信号传导指标比较

2.4促泌素、白脂素比较 治疗前，两组促泌素、白脂素比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组促泌素较治疗前升高，白脂素较治疗前降低，且观察组降低和升高幅度均大于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 不同方法治疗2型糖尿病两组治疗前后促泌素、白脂素比较

2.5不良反应比较 观察组出现恶心2例、乏力1例，不良反应发生率为3.95%；对照组出现恶心和口干各2例、便秘1例，不良反应发生率为6.58%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

虽然现阶段治疗T2DM的药物较多，但如何搭配使用，在安全、有效控制血糖的前提下，进一步增加患者受益成为临床研究的热点。本研究显示，治疗后，观察组FPG、2 h PG、HbA1c低于对照组，提示贝那鲁肽联合利格列汀能有效控制T2DM患者血糖水平。利格列汀能可逆性的结合二肽基肽酶-4，升高肠促胰岛素激素水平，增加胰岛β细胞对胰岛素的生物合成和分泌，并能通过调控胰高血糖素样肽-1，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素分泌，调节葡萄糖稳态[8]。贝那鲁肽活性成分中的氨基酸序列与胰高血糖素样肽-1相同，能以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素的合成、释放，因此贝那鲁肽联合利格列汀在机制上具有协同作用，有利于增强疗效[9]。肥胖或超重可使T2DM的患病率显著增加，此类患者常伴有血脂代谢异常，T2DM可明显增加动脉粥样硬化、急性脑卒中、急性心肌梗死等不良事件发生危险[10]。本研究发现，治疗后，观察组LDL-C、TC、TG低于对照组，HDL-C高于对照组；提示贝那鲁肽联合利格列汀治疗还能改善T2DM患者脂代谢，有助于预防T2DM相关并发症。贝那鲁肽能抑制胃排空和摄食冲动，减少患者饥饿感和饮食摄入量，从而改善血脂代谢。

胰岛素信号传导是胰岛素与细胞表面受体结合，使胰岛素受体底物蛋白中的酪氨酸残基磷酸化，继而结合含SH2结构域的信号分子，并依次激活信号传导通路下游信号分子，以上任何环节出现障碍，均会影响胰岛素生理功能，造成胰岛素抵抗[11]。胰岛素抵抗已被证实是T2DM发生的关键环节，所以改善胰岛素信号传导具有重要意义[12-13]。FINs可反映胰岛β细胞合成胰岛素的功能，HOMA-IR可反映胰岛素抵抗状态。IRS-1、IRS-2主要连接胰岛素受体等效应分子，介导胰岛β细胞、外周靶细胞等对胰岛素信号分子的反应，在葡萄糖转运调控中发挥着重要作用，是胰岛素信号传导的关键步骤[14]。研究表明，T2DM患者IRS-1、IRS-2表达降低，导致胰岛素信号传导受阻，是引起T2DM的主要原因之一[15]。GLUT-4可与葡萄糖结合，将其转运至细胞内，是骨骼肌、脂肪细胞等胰岛素敏感组织摄取葡萄糖的效应因子，当GLUT-4减少时，可介导胰岛素抵抗的发生[16]。SOCS-3是胰岛素信号传导中的一个负性调节蛋白，其表达升高与胰岛素敏感性降低及T2DM发病有关[17]。本研究显示，治疗后，观察组FINs、HOMA-IR、SOCS-3低于对照组，IRS-1、IRS-2、GLUT-4高于对照组；提示贝那鲁肽联合利格列汀治疗能改善T2DM患者胰岛素信号传导，从而提高和维持血糖控制效果，避免胰岛素抵抗加重和T2DM病情恶化。一方面利格列汀能降低循环中的胰高血糖素水平，增强胰岛素敏感性；另一方面贝那鲁肽能促进胰岛β细胞的分化，提高其功能，并抑制胰高血糖素的释放，从而促进胰岛素信号传导。

白脂素是近年新发现的一种脂肪因子，主要由白色脂肪组织合成和释放[18]。与健康人群相比，T2DM患者白脂素明显升高，能够介导血管炎症反应、血管内皮功能障碍、动脉粥样硬化，增加患者急性心脑血管疾病发生风险[19]。且WANG和HU[20]、LI等[21]报道，白脂素能通过AMPK-mTOR通路，抑制胰岛β细胞的自噬，促进其凋亡；同时白脂素还能通过介导炎症反应，损伤胰岛素对葡萄糖的响应敏感度。促泌素在改善胰岛β细胞内质网应激、促进胰岛素分泌等过程中发挥重要作用，高表达时能抑制胰岛β细胞凋亡，保护其功能[22]。本研究显示，治疗后，观察组促泌素高于对照组，白脂素低于对照组；这可能是贝那鲁肽联合利格列汀治疗能改善T2DM患者胰岛素抵抗、促进胰岛素信号传导的另一机制，佐证了两种药物联合的应用价值。另外，两组不良反应发生率相似，提示两种药物联合安全可靠。

综上所述，贝那鲁肽联合利格列汀治疗可改善T2DM患者糖脂代谢，促进胰岛素信号传导，改善胰岛素抵抗，且安全可靠。