缺血性心肌病患者血清DKK3、Gal-3表达水平及与心室重构的关系

刘铁红，董琳琳，高阿妮，胡国玲

缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy, ICM)是指在冠状动脉粥样硬化基础上，因冠状动脉狭窄、阻塞导致心肌细胞处于长期缺血状态，从而引起的心肌弥漫性纤维化，在临床中患者可表现出与原发性扩张型心肌病类似的临床表现[1-2]。而心肌细胞代偿性肥厚、细胞凋亡、心肌纤维化等一系列的心室重构过程是导致ICM患者病情进展的主要病理基础[3]。抑癌基因DKK3是能够参与心室重构与血管平滑肌细胞分化的一种分泌性糖蛋白，目前DKK3已被证实在组织、肿瘤发育过程中发挥着重要的作用，且有研究显示，DKK3在抗心室重构和动脉粥样硬化过程中具有重要的作用[4]。半乳糖凝集素-3(Gal-3)是新发现的生物标志物，已被证实为影响急慢性心力衰竭预后的独立生物标志物，在心力衰竭预后评估中具有重要的使用价值[5]。基于此，本文收集ICM患者的临床资料，分析DKK3、Gal-3在ICM患者血清中的表达情况及与心室重构的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2018年1月—2020年5月我院收治的ICM 61例为ICM组，其中男32例，女29例；年龄53～86(68.15±4.88)岁。①纳入标准：临床资料完整；经临床表现、实验室、影像学检查等确诊为ICM[6]：有明确心肌坏死或缺血的证据，心电图提示心肌坏死，心脏超声提示心脏存在室壁运动降低或消失，体格检查可见心脏有明显扩大等；患者对本研究知情并签署知情同意书。②排除标准：心包炎、心肌炎等其他原因导致的心肌病者；合并恶性肿瘤者；既往行心脏起搏器植入术者；近期存在严重创伤者。另选取同期体检健康志愿者53例为健康组，其中男29例，女24例；年龄53～86(68.34±4.19)岁。两组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准执行。

1.2方法

1.2.1DKK3、Gal-3检测方法：ICM组入院后次日、健康组体检日空腹抽取静脉血液3 ml，使用离心机3000 r/min离心处理，分离上清液，待测。DKK3及Gal-3均使用酶联免疫吸附试验进行检测，DKK3试剂盒由武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司提供，Gal-3试剂盒由武汉云克隆科技股份有限公司提供。全自动酶标仪由芬兰Thermo公司提供。

1.2.2超声心动图检测：在检查时受检者体位选择左侧卧位，使用美国GE公司提供的超声心动图机(Voluson S8)进行检查。使用M4S探头，测量左心室射血分数(LVEF)、左心房内径(LA)、右心室内径(RV)和左心室舒张末期内径(LVEDD)。检测均由影像科专业人员进行操作。

1.3观察指标 比较两组血清DKK3、Gal-3的表达水平以及心功能指标，分析血清DKK3、Gal-3表达与心室重构的相关性。

2 结果

2.1血清DKK3、Gal-3表达水平比较 ICM组血清DKK3表达水平明显低于健康组，Gal-3表达水平则明显高于健康组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 ICM和体检健康志愿者两组血清DKK3、Gal-3表达水平比较

2.2心功能指标比较 ICM组LVEF明显低于健康组，LVEDD明显高于健康组，差异有统计学意义(P<0.01)。两组LA、RV比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 ICM和体检健康志愿者两组心功能指标比较

2.3血清DKK3、Gal-3表达与心室重构的相关性分析 Pearson相关性分析显示，血清DKK3表达与LVEF呈正相关，与LVEDD呈负相关(P<0.05，P<0.01)；血清Gal-3表达与LVEF呈负相关，与LVEDD呈正相关(P<0.05，P<0.01)。血清DKK3、Gal-3表达与LA、RV均无相关性(P>0.05)。见表3和图1。

图1 ICM患者血清DKK3、Gal-3表达与心室重构的相关性散点图

表3 ICM患者血清DKK3、Gal-3表达与心室重构的相关性分析

3 讨论

ICM起病较隐匿，大多数患者在就医时已经出现严重的心脏扩大及心功能障碍，严重影响患者的预后及生活质量，给心血管内科医师的临床工作带来巨大挑战[7]。早期发现及治疗是降低ICM患者病死率的关键，有研究发现，ICM以冠状动脉粥样硬化为基础发生心室重构，进而引起心功能障碍，因此对于ICM的防治要以控制冠状动脉粥样硬化为基础，同时对心室重构进行干预，可有效降低患者的病死率[8-10]。

Gal-3属于炎症信号的调控因子，可促进单核细胞分化为巨噬细胞，同时可促使巨噬细胞释放趋化因子及炎性因子，进一步引发大量炎性介质的释放[11]。Gal-3在心肌纤维化及心室重构发展过程中发挥了重要的作用，可反映心肌重构细胞活性[12]。有研究发现，在慢性心力衰竭患者血浆Gal-3表达水平明显升高，且独立于氨基末端脑钠肽前体之外[13-14]。也有研究表明，ICM患者血浆Gal-3表达水平明显高于非ICM心力衰竭患者及正常健康人群[15]。在本研究中，ICM组血清Gal-3表达水平明显高于健康组，且经相关性分析显示，血清Gal-3表达与LVEF呈负相关，与LVEDD呈正相关，提示Gal-3参与了ICM患者心室重构的过程，也可反映患者心脏结构变化情况，对评估ICM患者预后有积极意义，与以往研究结果相符[16-18]。

DKK3在机体多个器官组织细胞内均可表达，在心脏、肝脏、大脑中表达水平较高[19]。近年来随着研究不断深入，逐渐发现DKK3在抗动脉粥样硬化和心室重构过程中具有重要作用[20]。相关研究报道显示，DKK3对凋亡信号调节激酶具有调节作用，可抑制肥胖并改善胰岛素抵抗，还能降低肝脏脂肪变性[21-22]。动脉粥样硬化的病理特征为炎症反应、内皮功能障碍、血管壁硬化等，在相关研究中发现，DKK3不仅在保证内皮细胞完整性上具有重要的作用，还参与内皮细胞损伤后的修复过程[23-24]。内皮细胞是避免血管受损的重要屏障，一旦其出现损伤，就是动脉粥样硬化发展的初始环节[25]。张艳等[26]研究发现，存在DKK3基因缺陷的动物模型出现内皮损伤后发生动脉粥样硬化的程度比DKK3基因正常动物模型更为严重，且血管内斑块增大的速度也明显更快，说明DKK3在动脉粥样硬化发生和发展过程中发挥了重要作用，其对血管内皮细胞具有保护作用。有研究发现，DKK3与心肌梗死及冠心病患者心室重构的发生有关[27-28]。本研究结果发现，ICM组血清DKK3表达水平明显低于健康组，进一步相关性分析显示，血清DKK3表达与LVEF呈正相关，与LVEDD呈负相关，提示DKK3可能具有改善心室重构的作用，能够起到心脏保护作用。

综上所述，在ICM患者血清中DKK3表达下调，Gal-3表达上调，二者与ICM心室重构均存在相关性，可为ICM病情评估及临床诊疗提供新的方向，DKK3可成为治疗ICM的新靶点。