不同剂量沙美特罗替卡松粉吸入剂对COPD患者肺功能及炎性因子的影响

高 岩，赵晓倩，关艳红，郭秀清，彭新华，岳燕军，王 倩，曹文娟，邹 晓

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以不可逆气流受限为特征的进行性疾病，随疾病发展可进展为肺源性心脏病及与呼吸衰竭相关的慢性疾病，为患者身体带来痛苦的同时也降低生活质量[1]。近年来，国内COPD的发病率处于持续增高状态，且患病群体多集中于40岁以上人群，既往流行病学调查显示，40岁以上人群COPD的发病率为9%～10%[2-3]。COPD患者发病后多处于稳定期，在此期间气流受限仍然存在，需接受长期的缓解症状治疗，若未予以有效治疗则会导致疾病反复发作，严重者可导致死亡[4-5]。噻托溴铵是治疗COPD的常用药物，用于改善患者通气，且耐受性较高。沙美特罗替卡松粉吸入剂也是治疗COPD的有效药物，可改善患者肺功能，现阶段临床多使用上述两种药物联合治疗，且效果优于单一药物治疗。但临床上对沙美特罗替卡松粉吸入剂用药剂量的选择却存在一定争议。基于此，本次研究使用不同剂量沙美特罗替卡松粉吸入剂联合噻托溴铵治疗COPD，对其治疗效果进行观察，旨在为沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗COPD适宜剂量的选择提供临床参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年5月—2020年5月张家口市第一医院收治的120例COPD为研究对象，按照沙美特罗替卡松粉吸入剂给药剂量不同分为观察组与对照组，每组60例。观察组男36例，女24例；年龄45～65(55.19±6.79)岁；病程3～9(6.12±2.18)年；吸烟史29例；饮酒史48例。对照组男35例，女25例；年龄45～64(55.38±6.50)岁；病程3～9(6.50±2.28)年；吸烟史31例；饮酒史47例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本次研究经医院医学伦理委员会批准同意(伦理批号：2019-22号)。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准：①均参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[6]中相关诊断标准；②年龄≥18岁；③均为稳定期COPD；④患者均了解本研究目的及方法，并签署知情同意书。

1.2.2排除标准：①对本研究使用药物过敏者；②同时合并其他肺部疾病，如肺结核、肺炎等；③合并恶性肿瘤者；④伴有严重心、肝、肾功能障碍者；⑤下肢功能障碍者；⑥近3个月内用本研究药物治疗者。

1.3方法 两组入院后均给予祛痰、止咳、营养支持等治疗，并嘱患者戒烟、戒酒，同时给予噻托溴铵粉吸入剂(Boehringer Ingelheim，批准文号：H20140954)18 μg吸入，1/d。在上述治疗基础上，对照组给予沙美特罗替卡松粉吸入剂(Glaxo Wellcome Production，批准文号：H20150323)50 μg/250 μg吸入，早晚各1次；观察组给予沙美特罗替卡松粉吸入剂50 μg/500 μg吸入，早晚各1次。两组均连续用药6个月。

1.4观察指标 ①两组均在治疗6个月后评价临床疗效，显效为患者治疗后临床症状消失，且无低氧血症、意识障碍；有效为患者治疗后临床症状得到明显改善，低氧血症、意识障碍由重度或中度改善为中度或轻度；无效为患者治疗后临床症状未得到改善甚至加重。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。②两组均在治疗前及治疗6个月后使用比利时麦迪公司生产的肺功能仪检测第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)。③两组均在治疗前及治疗6个月后取清晨空腹静脉血，分离血清，采用酶联免疫吸附试验检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-8(IL-8)及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白三烯B4(LTB4)水平，试剂盒购自美国Genzyme公司及深圳晶美生物工程有限公司；使用德灵BNⅡ型全自动特种蛋白分析仪及配套试剂盒以乳胶免疫扩散法检测C反应蛋白(CRP)水平；采用免疫化学法检测核因子-κB(NF-κB)，试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司。④两组均在治疗前及治疗6个月后行6 min步行试验[7]，记录6 min步行距离(6MWD)。⑤统计两组用药期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1临床疗效比较 治疗6个月后，观察组显效34例(56.67%)、有效23例(38.33%)、无效3例(5.00%)，总有效率为95.00%；对照组显效30例(50.00%)、有效20例(33.33%)、无效10例(16.67%)，总有效率为83.33%。观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2治疗前后肺功能指标比较 治疗前，两组FEV1、FVC、FEV1/FVC比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组FEV1、FVC、FEV1/FVC高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同剂量沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗COPD两组治疗前后肺功能指标比较

2.3治疗前后血清炎性因子水平比较 治疗前，两组血清TNF-α、IL-8、CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清TNF-α、IL-8、CRP水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同剂量沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗COPD两组治疗前后血清炎性因子水平比较

2.4治疗前后血清GM-CSF、NF-κB、LTB4水平及6MWD比较 治疗前，两组血清GM-CSF、NF-κB、LTB4水平及6MWD比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清GM-CSF、NF-κB、LTB4水平低于治疗前，6MWD高于治疗前；且观察组血清GM-CSF、NF-κB、LTB4水平低于对照组，6MWD高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同剂量沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗COPD两组治疗前后血清GM-CSF、NF-κB、LTB4水平及6MWD比较

2.5不良反应发生情况比较 观察组用药期间出现心悸和声音嘶哑各2例，头痛和口干各1例，不良反应发生率为10.00%；对照组用药期间出现心悸、头痛和口腔真菌感染各1例，不良反应发生率为5.00%。两组用药期间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。所有不良反应均程度较轻，未经特殊干预自行缓解，未影响用药。

3 讨论

COPD是临床较为常见的一种呼吸道疾病，发病后常出现咳嗽、喘息、呼吸困难等症状，此时患者的肺通气及气体交换能力明显下降，随着疾病进展还会出现呼吸衰竭，给患者的生命安全带来严重威胁[8-9]。稳定期COPD患者的症状较轻，但气道内仍存在炎症反应，此时患者需接受长期的药物治疗，若控制不及时则会加重气流受限与气道阻塞，导致肺功能进一步降低。稳定期COPD的治疗策略可分为短期与长期目标，短期目标以缓解患者临床症状、增加运动耐力为主，而长期目标则以控制病情进展、预防急性加重为主，在治疗中临床常用药物为支气管扩张剂、糖皮质激素等[10-11]。噻托溴铵、沙美特罗替卡松粉吸入剂均为稳定期COPD常用的治疗药物，其治疗效果已受到认可，然而联合治疗中沙美特罗替卡松粉吸入剂用药剂量的选择却存在较大的争议，因此有必要对不同剂量沙美特罗替卡松粉吸入剂联合噻托溴铵治疗COPD的效果进行观察，为COPD的治疗提供指导。

本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，提示每次吸入50 μg/500 μg沙美特罗替卡松粉吸入剂可获得更好的治疗效果。噻托溴铵为选择性M受体抑制剂，可对M1、M3受体产生抑制作用，达到松弛支气管平滑肌，扩张支气管的作用，从而缓解患者气道受阻症状，其治疗稳定期COPD的具体作用及机制既往已有较多研究报道[12-14]。沙美特罗替卡松粉吸入剂则是由沙美特罗与丙酸氟替卡松组成的干粉吸入剂，其中丙酸氟替卡松可对炎性因子的生成、活化产生抑制作用，沙美特罗在扩张支气管的同时还能发挥抑制中性粒细胞聚集和活化的作用，从而强化炎症抑制效果[15]。而本研究中观察组吸入较大剂量的沙美特罗替卡松粉吸入剂更有利于发挥药物的抗炎、扩张支气管作用，与武瑞芳[16]的研究结果相似。同时本研究还发现，治疗后，两组FEV1、FVC、FEV1/FVC及6MWD较治疗前均得到明显改善，而观察组治疗后改善效果优于对照组，认为这与观察组使用较大剂量沙美特罗替卡松粉吸入剂获得更好的治疗效果有关。

在血清指标TNF-α、IL-8、CRP、GM-CSF、NF-κB、LTB4的观察中发现两组治疗后上述指标均得到明显改善，且观察组改善效果更加显著，提示较大剂量沙美特罗替卡松粉吸入剂联合噻托溴铵治疗稳定期COPD可更好地抑制炎症反应。COPD是一种非特异性炎症反应疾病，炎症反应可对COPD的进展起到促进作用，上述血清指标中TNF-α、IL-8、CRP为临床常用的炎症反应观察指标，在炎症反应发生时血清中上述三项指标均会明显升高[17-19]。GM-CSF属于炎症反应时受损内皮细胞释放的一种多肽激素样造血生长因子，可维持单核-巨噬细胞的增殖、分化，是反映机体炎症反应的敏感血清标志物[20]；NF-κB是一种前期的转录因子，可参与免疫、炎症反应的各个阶段，而LTB4具有募集活化中性粒细胞的作用，可促进局部炎症反应[21]。本次研究中两组上述各项血清指标均得到明显改善，笔者认为这与沙美特罗替卡松粉吸入剂中的沙美特罗与丙酸氟替卡松协同发挥抗炎作用有关，其中沙美特罗吸入后快速进入细胞内，引导细胞内钙离子外流，抑制炎性介质释放；丙酸氟替卡松吸入后与糖皮质激素受体结合，使受体激活，从而发挥抗炎效果。与史东明等[22]、李晓苏和唐学义[23]的研究结果基本相符。

综上，沙美特罗替卡松粉吸入剂用于COPD能够明显改善患者肺功能及炎性因子水平，临床疗效较好，与小剂量沙美特罗替卡松粉吸入剂比较，吸入较大剂量可获得更好的临床治疗效果，且不会明显增加用药的不良反应。