桥本氏病伴发甲状腺结节临床特征和中医证候分布

乔佳君，张新杰，张雨阳，夏仲元

(1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院中医外科，北京 100029)

桥本氏病是一种常见的自身免疫性甲状腺疾病，常在甲状腺弥漫性病变肿大基础上合并有甲状腺结节。文献报道桥本氏病的患病率为20%～30%[1]，其中伴发结节的约占1/4[2]。有研究[3-4]发现，桥本氏病合并甲状腺结节还与甲状腺癌早期恶变有关。目前，桥本氏病伴发结节的原因、相关因素及其对疾病预防的影响尚不清楚，与中医证候是否相关研究较少。本研究采用前瞻性病例调查的研究方法，对桥本氏病伴发甲状腺结节患者的临床特征及中医证候特点进行调查，同时对桥本氏病伴发甲状腺结节的相关影响因素进行分析，旨在为桥本氏病伴发甲状腺结节的防治提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 收集2020年9月至2021年9月在中日友好医院中医外科门诊就诊的桥本氏病患者的临床资料。根据纳入病例是否伴发甲状腺结节分为结节组和非结节组，其中结节组109例、非结节组66例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 ①桥本氏病诊断标准参照《中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺炎》[5]：血清甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibodies，TGAb)阳性临床诊断即可成立；甲状腺细针穿刺细胞学检查结果提示慢性淋巴细胞性甲状腺炎有确诊价值。②甲状腺结节诊断标准依据甲状腺超声结果判别。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中医外科学》[6]及《中医病证分类与代码(修订版)》[7]将纳入病例辨证分为脾虚痰凝证(主症：气短乏力，咳痰，舌淡或暗，苔腻，脉滑；次症：颈部淋巴结肿大)、肝郁痰凝证(主症：颈部肿块质韧稍硬，推之可移，性情急躁或抑郁，胸胁或少腹闷胀或痛，舌苔白或腻，脉弦滑；次症：咽喉异物感，体表其他部位肿块)、痰瘀互结证(主症：颈部肿块，肢体麻木，舌暗红或紫，或有瘀点瘀斑，苔腻，脉弦滑或涩；次症：腹胀，经行腹痛，不孕)、阴虚火炽证(主症：身热夜甚，消渴，心烦躁扰；次症：神昏谵语或不寐，舌红绛，苔少或无，脉细数)、气阴两虚证(主症：颈前漫肿，乏力气短，心悸烦热；次症：口干咽燥，盗汗，舌红苔薄白，脉细或细数)、脾肾阳虚证(主症：腹胀或满，肢体浮肿，小便不利；次症：面色白，形寒肢冷，腰膝脐腹冷痛，舌质淡胖、苔白滑，脉迟缓细)。基本辨证要求：具备主症两项、次症一项和典型舌象、脉象，或者具备主症一项、次症两项和典型舌象、脉象者即可诊断。

1.3 纳入标准 ①符合桥本氏病诊断标准；②年龄≥18岁；③甲状腺超声提示甲状腺结节分类为甲状腺影像报告和数据系统(thyroid imaging-reporting and data system，TI-RADS)3类及以下；④愿意配合并签署知情同意书者。

1.4 排除标准 ①有严重的心、肝、肾系统疾患或其他恶性肿瘤患者；②有精神疾患或不愿意配合者；③合并Graves病、结节性甲状腺肿、甲状腺癌、甲状腺腺瘤等。

1.5 剔除标准 ①病历资料缺失过多，影响统计分析的病例；②分析时发现不符合纳入标准而误纳入的病例。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 本研究纳入桥本氏病患者结节组109例、非结节组66例。两组患者的性别、年龄、既往史、家族史比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。而结节组病程长于非结节组，曾使用过中药治疗的比例则少于非结节组，且差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表1、表2。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者甲状腺功能、抗甲状腺抗体指标与甲状腺大小比较 在甲状腺功能指标方面，与非结节组比较，伴发结节组的游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)水平均更低，TPOAb水平更高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。根据甲状腺B型超声结果，与非结节组比较，结节组的甲状腺左叶和峡部厚度均更低，且差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。结节组患者甲状腺功能正常、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退的病例数分别为31、30、48例，非结节组分别为19、25、22例，两组患者的甲状腺功能状态比较，差异无统计学意义(χ2=2.582，P=0.275)。

表3 两组患者甲状腺激素、抗甲状腺抗体水平比较

表4 两组患者甲状腺腺叶厚度比较

2.3 两组患者中医证候分布比较 结节组患者脾虚痰凝证39例、肝郁痰凝证16例、痰瘀互结证10例、阴虚火炽证17例、脾肾阳虚证10例、气阴两虚证17例，非结节组患者上述证候分别为18、11、5、15、7、10例。两组患者中医证候分布比较，差异无统计学意义(χ2=2.376，P=0.795)，其中分布比例最高的证候类型均为脾虚痰凝证。

2.4 桥本氏病伴发甲状腺结节影响因素的Logistic回归分析 为分析桥本氏病伴发甲状腺结节的相关影响因素，将以上组间差异有统计学意义的病史及辅助检查指标作为自变量进行Logistic回归分析，结果显示：FT3和TPOAb是桥本氏病伴发甲状腺结节的影响因素(P<0.05)。见表5。进一步绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线，见图1，并计算ROC曲线下面积(area under the curve，AUC)，结果FT3<3.735 pg/mL、TPOAb>147.1 IU/mL，对预示桥本氏病伴发甲状腺结节可能具有一定的参考价值，但预测的效果较低。见表6。

表6 FT3、TPOAb与桥本氏病伴发甲状腺结节的AUC曲线

图1 FT3、TPOAb对桥本氏病伴发甲状腺结节预测价值的ROC曲线

表5 桥本氏病伴发甲状腺结节影响因素的Logistic回归分析

3 讨论

桥本氏病在发展过程中可伴有不同性质的结节出现， Isik等[2]纳入300例桥本氏病患者，发现其中有24.3%伴发甲状腺结节。Zosin等[8]纳入411例成人桥本氏病患者，发现伴发甲状腺结节者占28.7%。杨践等[9]学者认为，由于桥本氏病病变的程度不同，持续时间不同，导致淋巴细胞、浆细胞在滤泡中的浸润程度和滤泡消失的程度不一致，而出现不规则纤维包裹形成多发结节或单发结节。也有学者认为，机体免疫功能发生紊乱以后，炎症细胞破坏组织，导致甲状腺功能减退，TSH反馈性增多，反复刺激甲状腺滤泡细胞增生，最终导致结节形成[10]。这些结节大多是良性增生的，主要包括以T细胞浸润并伴有不同纤维化的炎性结节、结节性甲状腺肿及甲状腺腺瘤[11]。

桥本氏病伴发的结节与恶性风险相关。Boi等[12]的回顾性研究证实结节性桥本氏病的组织学中可疑/恶性细胞学和甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)的发生率高于无桥本氏病的结节性甲状腺肿(nodular goiter，NG)患者，而无结节性桥本氏病患者在随访期间无恶性证据。Consorti等[13]研究结果显示，桥本氏病并发结节的患者，PTC的发生风险增加了1.6倍，同时这些患者更易发生多中心PTC。其中，抗甲状腺特异性抗体和TSH水平可能与恶变有相关性[14-16]。当血清TSH水平增加时，长期刺激甲状腺滤泡细胞，并在甲状腺各部位引发良性(非癌性)甲状腺结节，这个过程也可以促进甲状腺乳头状微癌的生长。可见，桥本氏病伴发的自身炎性结节也是诱发甲状腺癌发生的高危因素。因此，及时有效的治疗尤为重要。研究桥本氏病伴发甲状腺结节的临床特征和中医证候分布有助于早期预警桥本氏病患者结节的发生，早期预防，而中医药治疗此类结节具有一定的优势[17]。在本研究中，结节组的FT3、FT4水平均明显低于非结节组，说明这部分患者甲状腺功能可能控制不稳定，处于减退的状态，通过回归分析发现FT3是结节发生的独立风险因素(OR=0.649，P=0.005)，虽然既往尚无研究表明FT3对桥本氏病患者结节发生的影响，但有研究发现结节的发生受FT4的影响[18]，甲状腺功能减退是甲状腺结节发生的影响因素[19]，而桥本氏病是甲状腺功能减退发生最常见的原因[20]。李彦娟等[21]亦发现FT3、FT4与TSH是影响甲状腺结节发生的独立危险因素。这些均表明甲状腺功能变化可能影响桥本氏病患者伴发结节。但本研究中两组TSH水平比较，差异尚无统计学意义，今后需要扩大样本量进一步探究，以明确桥本氏病患者出现甲状腺功能减退后的TSH反馈性增多是否为诱发结节的原因之一。而结节组甲状腺左叶、峡部厚度小于非结节组(P<0.05)，说明伴发结节的桥本氏病患者其甲状腺肿大更不明显，进一步表明桥本氏病患者发生甲状腺肿大和伴发结节的病理机制可能存在差异，不全是由于代偿性增生所致。

此外，本研究发现相较于未伴发结节的桥本氏病患者，伴发结节的患者病程更长，平均在3年左右，而两组患者的甲状腺功能状态分布未见明显差异，故推测淋巴细胞和浆细胞的长期浸润可能是诱发结节的主要因素。同时，本研究中结节组TPOAb水平明显高于非结节组，且通过Logistic回归分析发现其是结节发生的独立风险因素(OR=1.002，P=0.037)，且最佳截断值为147.1 IU/mL。既往研究亦发现TPOAb是桥本氏病伴发甲状腺结节的影响因素，同时也是结节具有更高恶性风险的影响因素[16,18-19,22]。故对于TPOAb阳性，尤其是其值>147.1 IU/mL的患者应引起临床重视。综上所述，早期干预，控制患者免疫异常的状态，改善甲状腺的淋巴细胞浸润，稳定甲状腺功能水平，延缓甲状腺功能减退的发生，对于预防桥本氏病合并结节的发生具有重要的意义。

对于桥本氏病伴发甲状腺结节予左甲状腺素治疗可以改善甲状腺功能障碍、缩小甲状腺体积和结节大小、防止甲状腺癌的发展[23]，但多用于并发甲状腺功能减退时，对于甲状腺功能正常的桥本氏病患者，甲状腺体积和结节大小改善不明显，且该治疗并不能降低抗体滴度，对于免疫学异常无改善作用[24-25]。陈宇[26]研究发现，TPOAb是桥本氏病1年内伴发甲状腺结节的独立影响因素(P<0.05)，同时发现TGAb、体质量指数、甲状腺疾病家族史及中药治疗也是独立影响因素，其中中药治疗是保护性因素。本研究中，两组患者TGAb、体质量指数的差异无统计学意义，但未伴发结节组的中药治疗率明显高于结节组(P<0.05)，也表明中医药治疗对于桥本氏病伴发结节有一定预防控制作用。

桥本氏病归属于“瘿病”“瘿肿”“瘿瘤”范畴。明代陈实功在《外科正宗·瘿瘤门》中提到“夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成。”而脾为生痰之源，张介宾提出“夫人之多痰，皆由中虚使然。”明代《医宗必读·痰饮论》云：“唯脾土虚湿,清者难升,浊者难降,流中滞膈,瘀而成痰。”故正虚、气滞、痰瘀互结是甲状腺肿大、结节的共同病机。有学者认为甲状腺结节发生的最主要病理产物为气滞、血瘀、痰浊[27]，而甲状腺肿大主要责之痰凝[28]。章丽琼等[29]亦认为桥本氏病伴发甲状腺结节的病机为本虚标实、虚实夹杂。本虚为气阴两虚、脾肾亏虚为主，标实表现为肝郁、气滞、痰凝、血瘀。雷应凤[30]研究发现，桥本氏病伴发结节患者的中医证型分布比例最高的为气郁痰阻证(27.5%)，其次为气虚夹痰证，其中合并甲状腺功能减退的患者在气虚夹痰型中较多。本研究发现，桥本氏病伴发结节患者的中医证候分布为脾虚痰凝证(占35.8%)、阴虚火炽证(占15.6%)、气阴两虚证(占15.6%)、肝郁痰凝证(占14.7%)、痰瘀互结证(占9.2%)、脾肾阳虚证(占9.2%)。由此可见，桥本氏病的本虚主要为脾虚气虚，标实则以痰凝较为突出，故可在辨证论治的基础上予健脾益气扶正以治其本，化痰消瘿散结以治其标，辨证辨病相结合以达到防治桥本氏病伴发甲状腺结节的作用。