健脾滋肾方对脾肾阳虚型系统性红斑狼疮疾病活动的影响

王 泽，黄传兵，陈君洁，周 娜，陶艳红

(1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230012；2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是由自身抗体和免疫复合物介导的自身免疫性疾病，其活动的重要标志之一是血中补体水平降低[1]。有研究[2-3]报道，干燥综合征等自身免疫疾病可采用中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)及血小板/淋巴细胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)评价其疾病活动度。此外，也有研究[4]提示，血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平与SLE患者疾病活动度相关。目前临床上西医主要采用免疫抑制剂和皮质类固醇激素治疗本病，但是患者往往难以耐受其毒性和不良反应。SLE可分为热毒炽盛证、阴虚内热证、瘀热痹阻证、风湿热痹证、脾肾阳虚证、肝肾阴虚证和气血两虚证[5]。本课题组自拟的健脾滋肾方对SLE具有较好的临床疗效，且不良反应较低。本研究旨在探讨健脾滋肾方联合西药对脾肾阳虚型SLE活动度的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 西医诊断标准 依据1997年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)制定的SLE诊断标准[6]。

1.2 中医诊断标准 依据《中药新药临床研究指导原则》中SLE脾肾阳虚证型诊断标准[5]，即可见面色无华、四肢浮肿、畏寒肢冷、腰膝酸软、神疲乏力、腹胀痛、纳少便溏、尿少、舌淡胖苔白、脉沉细弱。

1.3 纳入标准 ①符合上述中医、西医诊断标准；②年龄为13～65岁；③患者本人及其家属知情并签署同意书。

1.4 排除标准 ①合并其他自身免疫疾病；②合并严重心血管、肝肾功能不全者；③合并严重感染者；④处于妊娠期或哺乳期的妇女。

1.5 一般资料 选取2020年6月至2021年3月在安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科门诊及住院部就诊的SLE患者60例为研究对象，采用随机数字表法将其随机分为治疗组30例和对照组30例。其中治疗组男3例，女27例；年龄26～67岁，平均年龄(40.17±10.96)岁；病程0.5～10年，平均病程(3.19±2.28)年。对照组男4例，女26例；年龄27～74岁，平均年龄(39.53±10.39)岁；病程0.5～11年，平均病程(2.71±2.21)年。两组患者年龄、性别、病程比较，差异均无统计学意义(年龄：t=0.230，P=0.819；性别：χ2=0.000，P=1.000；病程：Z=-1.015，P=0.310)，具有可比性。本研究已通过安徽中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审核，批准文号为2015AH-20。

1.6 失访及退出 无失访及退出病例。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 予以醋酸泼尼松片(天津天药药业股份有限公司，国药准字：H12020689，每粒5 mg)及硫酸羟氯喹片(上海上药中西制药有限公司，国药准字：H19990263，每片0.1 g)口服。晨起饭后口服醋酸泼尼松，每日20～50 mg；硫酸羟氯喹，每日3次，每次0.1 g。

2.1.2 治疗组 在对照组用药基础上加用健脾滋肾方(黄芪15 g，茯苓、白术、山药、熟地黄、菟丝子、金樱子、覆盆子、女贞子各10 g)。每日1剂，水煎服，早晚两次分服。两组疗程均为12周。

2.2 观察指标

2.2.1 中医症状评分标准及疗效判定标准 ①中医症状评分标准。依据《中药新药临床研究指导原则》[6]对中医症状(皮肤红斑、关节疼痛、畏寒肢冷和神疲乏力)进行评分，按其程度分为0～3分，见表1。②疗效判定标准。治愈：实验室指标(血常规、补体C3及Hcy)恢复正常，中医症状评分减少率≥95%；显效：实验室指标趋于正常，中医症状评分减少率≥70%且<95%；有效：实验室指标有所下降，中医症状评分减少率≥30%且<70%；无效：实验室指标及临床症状无变化甚至加重者，中医症状评分减少率不足30%。中医症状评分减少率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。

表1 中医症状评分标准

2.2.2 SLE疾病活动度指数(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI) 按照文献[7]的方法对中枢神经系统损害、血管损害、肾脏损害及皮肤损害等9个方面进行评分，0～4分、5～9分、10～14分、≥15分分别对应基本无活动、轻度活动、中度活动和重度活动。

2.2.3 实验室指标 分别采集两组患者治疗前后空腹血液，使用Sysmex K-4500型号全自动血液分析仪检测相应指标，并经过计算得出NLR、PLR；采用全自动生化分析仪(日本HITACHI公司生产，7600-020型)检测血清补体C3水平；通过ELISA试剂盒检测血清Hcy水平。

2.2.4 安全性 监测患者不良反应，包括胃肠道反应、肝酶升高以及感染等。

3 结果

3.1 两组临床疗效比较 治疗组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较

3.2 两组患者治疗前后中医症状评分比较 与治疗前比较，两组患者治疗后皮肤红斑、关节疼痛、畏寒肢冷、神疲乏力评分均显著降低(P<0.05)；治疗后治疗组皮肤红斑、畏寒肢冷、神疲乏力评分降低程度显著大于对照组(P<0.05)，治疗组关节疼痛评分降低程度大于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后中医症状评分比较

3.3 两组患者治疗前后SLEDAI评分比较 与治疗前比较，治疗后两组患者SLEDAI评分显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组治疗后SLEDAI评分降低程度显著大于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后SLEDAI评分比较

3.4 两组患者治疗前后NLR、PLR比较 与治疗前比较，两组患者治疗后NLR、PLR均显著降低(P<0.05)；治疗组治疗后PLR降低程度显著大于对照组(P<0.05)，NLR降低程度大于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后NLR、PLR比较

3.5 两组患者治疗前后血清Hcy、C3水平比较 与治疗前比较，治疗后两组患者血清Hcy水平显著降低(P<0.05)，血清C3水平显著升高(P<0.05)；治疗组治疗后血清Hcy水平降低程度和血清C3水平升高程度均大于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组患者治疗前后血清Hcy、C3水平比较

3.6 两组不良反应比较 治疗组共有6例出现不良反应，其中1例丙氨酸氨基转移酶升高，4例胃肠道反应，1例肺部感染；对照组共有8例出现不良反应，其中3例丙氨酸氨基转移酶升高，1例天冬氨酸氨基转移酶升高，2例胃肠道反应，2例肺部感染。予以停药并对症处理，1周后复查均未见异常。两组不良反应率比较，差异无统计学意义(χ2=0.373，P=0.542)。

4 讨论

SLE作为一种自身免疫性疾病，常累及多个脏器和系统。有研究[8]报道，在SLE活动期，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)不升高或升高不明显，而在SLE感染时，CRP升高，因此可用于鉴别SLE是处于活动期还是感染期。而补体作为具有酶活性的球蛋白存在于血清中，参与适应性调节免疫[9]。研究[10-11]报道，补体C3与SLEDAI评分呈负相关。C3单独降低是SLE处于活动期的重要标志。此外，SLE患者疾病活动常伴随Hcy水平变化。Hcy含有硫氨基酸，是人体重要的代谢中间产物。Hcy升高后产生大量的过氧化氢以及自由基，从而抑制血管内皮细胞生成和释放一氧化氮，有形成血栓的风险[13]。有研究[4，13]报道，Hcy水平同SLEDAI评分正相关，反映了SLE的疾病活动度。NLR和PLR是近几年兴起的评价炎症的临床指标[14]。有研究[15-16]报道，部分细胞因子的异常会间接导致中性粒细胞和淋巴细胞的激活。另外也有研究[17-18]指出，血小板拥有免疫调节的活性及炎症中间介质的特点。这提示NLR、PLR能够相对稳定且准确地反映机体的炎症状态。国内也有研究[19]报道NLR、PLR与SLE的疾病活动度呈正相关。

依据SLE的临床症状，可将其归于中医“阴阳毒”“蝴蝶斑”及“脏腑痹”等范畴。众多中医学家结合临床经验及经典古籍指出本病以虚为本，瘀热为标，属本虚标实。本病常由先天禀赋不足、后天失养所致，而脾主运化为后天之本，肾主封藏为先天之本，本病与脾肾二脏关系密切，治疗也应从此着手，遂以健脾滋肾为大法，临床上收效甚佳。方中黄芪补中益气，山药补脾肾，益气养阴，白术益气健脾利水，三药共为君药，助脾胃运化水谷精微，输布周身。茯苓、熟地黄补益气血以助君药，共为臣药；菟丝子、覆盆子、女贞子、金樱子补肾益精，共为使药。方中茯苓、白术以其除湿之效防滋阴药滋腻助邪。全方补中有泻，共奏健脾益肾之效。现代药理研究表明，黄芪包含的化学成分在免疫调节中发挥重要作用[20]；熟地黄也有改善肾缺血及抗炎等作用[21-22]；茯苓调节免疫、抗炎，对SLE的治疗起到积极作用[23]；白术则有抗氧化、抗炎、保护肾脏以及调节免疫等作用[24-25]；山药在调节免疫、增殖淋巴细胞以及生成抗体等方面发挥积极作用[26-27]；菟丝子、金樱子、覆盆子及女贞子均有调节免疫、抗氧化等作用。

综上所述，健脾滋肾方联合基础治疗能够有效改善SLE患者的临床症状，降低疾病活动度，控制病情发展，且有较好的安全性。