利妥昔单抗对儿童高分期成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效研究

周 令 李战华 李运玲

成熟B细胞淋巴瘤(mature B-cell non-hodgkin lymphoma，B-NHL)是一组具有高侵袭性、易侵犯中枢神经系统和早期骨髓转移的淋巴瘤，其发病率约占儿童非霍奇金淋巴瘤总发病率的60%[1,2]。利妥昔单抗已在成人B细胞淋巴瘤的治疗中展现出良好的效果[3]，但是在儿童成熟B细胞淋巴瘤的治疗中缺乏临床研究数据。本研究探索了利妥昔单抗联合法国儿童肿瘤协会系列研究(LMB)89方案对临床高分期成熟B细胞淋巴瘤患儿的疗效及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2014年7月至2019年12月我院收治的儿童非霍奇金淋巴瘤62例，中位年龄7.9(1.1～13.7)岁。其中35例采用法国儿童肿瘤协会系列研究(LMB)89方案[4]，设为对照组(LMB89组)，27例采用LMB89联合利妥昔单抗治疗方案，设为实验组(LMB89+利妥昔单抗组)。该研究获伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 纳入排除标准 纳入标准：①所有病例至少经过2家三甲医院病理科诊断，且诊断意见一致，符合WHO造血与淋巴组织肿瘤分类(2016)诊断标准。②年龄小于18周岁。③监护人签署知情同意书。④儿童非霍奇金淋巴瘤的St.Jude分期[5]Ⅲ～Ⅳ的患者。排除标准：①诊断后放弃继续治疗者或中途中断治疗者。②先天或后天免疫缺陷患者。③既往化疗史者。④合并脏器功能不全或其他基础疾病者。⑤化疗禁忌症者。

1.2.2 治疗方案 LMB89组采用法国儿童肿瘤协会系列研究(LMB)89方案，根据肿瘤切除情况、临床分期等将患者分为不同危险度，采用不同强度的化疗方案治疗。对高危组患者给予高剂量甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)8 g/m2治疗。利妥昔单抗用法为LMB89疗法基础上给予利妥昔单抗375 mg/m2静滴。使用时间为诱导化疗前2天、诱导化疗第1天和巩固化疗第1天给予利妥昔单抗，共计使用6个疗程[6]。

1.2.3 治疗效果评价 研究疗效判断标准[7]。完全缓解：病灶完全消失；部分缓解：病灶缩小≥50%，但未达到完全缓解；疾病稳定：肿瘤缩小不足50%或增大未超过25%；疾病进展：病灶增大>25%；复发：达到完全缓解后再次出现新发病灶。

1.2.4 随访 本研究随访采用电话或门诊随访。停止化疗24个月内每3个月复查1次，24个月后每6个月复查1次。无事件生存期：指确诊至进展、复发或治疗相关死亡时间。总生存期：指确诊至死亡或随访截止时间。生存期：计算至患者末次随访日。失访：是指结束化疗后1年内患儿无随访记录或第2个疗程诱导化疗完成后，患儿监护人放弃治疗，根据末次随访时间和疾病状态记录。

1.3 统计学方法

应用SPSS 24.0统计学软件对数据进行统计学分析处理。符合正态分布的计量资料用MEAN±SD描述，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用卡方检验。用Kaplan-Meier方法进行生存分析。P<0.05时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

共纳入62例的患儿中，男性48例，女性14例，两组男性患儿占比分别为74.3%和81.5%；平均年龄分别为(7.8±3.4)岁和(8.1±3.9)岁，两组比较无统计学差异(P>0.05)。原发部位、病理诊断、临床分期、乳酸脱氢酶≥2ULN者和骨髓和(或)中枢神经受累等参数两组相比均无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组样本参数对比/例

2.2 治疗效果和随访

对62例患儿进行治疗后，LMB89组中有5例继发感染，LMB89+利妥昔单抗组为8例，差异无统计学意义(P>0.05)。两组发生肿瘤溶解综合征的患儿例数分别为4例和2例，差异无统计学意义(P>0.05)。LMB89组在化疗过程中出现肝功能受损1例，肠穿孔1例。LMB89+利妥昔单抗组出现肝功能受损1例，两组化疗并发症总例数相比无统计学意义(P>0.05)。LMB89组因治疗并发症所致患儿死亡1例，见表2。

表2 两组治疗不良事件对比/例

随访截止至2020年12月1日，中位随访时间为41.2个月(6～75个月)。62例患儿中，完全缓解44例(22/22)，部分缓解9例(3/6)，疾病稳定2例(1/1)进展或复发13例(11/2)，其中11例死亡(10/1)，1例化疗疗程结束后死亡(1/0)，1例因经济原因放弃治疗后死亡(0/1)，2例失访(2/0)。

2.3 生存分析

LMB89组5年无事件生存率为68.8%，5年总生存率为62.9%，LMB89+利妥昔单抗组5年无事件生存率为92.6%，5年总生存率为92.6%，比较两组间5年无事件生存率和5年总生存率，差异均有统计学意义(P=0.041，P=0.022)，见图1。

图1 两组患者5年无事件生存率和5年总生存率

3 讨论

成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤是儿童非霍奇金淋巴中最常见的类型，在过去的半个世纪，根据不同危险因素给予不同强度的联合化疗是治疗儿童成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤的基本方式，目前，LMB89/96和BFM95方案是国际公认的标准治疗方案[1,8]。国际多中心研究提示儿童成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤，5年无事件生存率约80%，是可治愈性肿瘤[9]，但化疗后出现复发或进展的患儿生存率不足30%，是亟待解决的难题[10]。利妥昔单抗在难治或复发的成熟B细胞淋巴瘤的治疗中应用较多[11]，近年来也有初诊病例的报道[4,12]。本研究旨在目前国际公认方案基础上联用利妥昔单抗治疗Ⅲ～Ⅳ期成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤患儿，对预后产生了积极影响，不良事件无显著差异。

成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤以伯基特淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤最为常见，在我们的研究中呈现出同样的病理分布特征，且有报道提示，患儿中男性比例更高，腹腔肿瘤、颈部淋巴结肿大为最常见临床表现[13]。本研究中纳入的62例患儿中，男性48例，而女性仅为14例，且以腹腔受累占比显著，证实了以上结论。我们纳入了的全部为Ⅲ～Ⅳ期的患儿，这部分人群治疗失败率高，合并症发生率高，死亡率高[14]，应当作为今后临床研究的重点方向。

LMB89方案针对成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤侵袭性强、倍增时间短和恶性程度较高的特性，在治疗早期给予大剂量化疗药物，待病情完全缓解后短时间内停止化疗。本研究采用这种高剂量、短疗程化疗方案作为基础治疗方案，可以在保证疗效的同时提高治疗安全性，联用利妥昔单抗后5年无事件生存率和5年总生存率显著提高，这与Minard-Colin等的研究结果一致[15]，而在一项关于成人的研究中，利妥昔单抗联合化疗对患者的预后显著有益，这提示在传统化疗方案的同时联用利妥昔单抗治疗对临床高分期的成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤患儿生存期有益。本研究中LMB89组的5年无事件生存率和5年总生存率低于文献报道水平[16]，主要原因如下：一是由于本研究纳入的均为临床分期Ⅲ～Ⅳ期的患儿，部分患儿就诊时病情已处于晚期；二是研究病例数较少；三是受家庭经济等因素的影响。我们观察分析不良事件时发现两组不良事件发生无统计学差异，提示标准化疗联用利妥昔单抗可能是较为安全的选择。有研究提示，在治疗晚期成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤儿童时会增加患儿感染和低丙种球蛋白血症的发生的风险[15]，本研究未能观察到相同的现象，可能是由于病例数较少所致，这是本研究存在的不足。

综上，本研究表明，利妥昔单抗联合LMB89化疗能够改善高分级成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤患儿的预后，且未观察到不良反应事件增加，但是利妥昔单抗联合化疗药物的治疗方法的有效性及安全性仍需大样本的多中心、随机、对照研究进一步证实。