基于国家专利分析慢性心力衰竭的中医用药规律

扶姣梅，贺泽龙

(1.湖南中医药大学 第一中医临床学院，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院 心内科，湖南 长沙 410007)

慢性心力衰竭(Chronic heart failure，CHF)是由器质性心脏病进一步发展出现血流动力学负荷过重，神经体液改变，进而导致心肌重塑、功能异常，是大多数心血管疾病的最后阶段，也是死亡的主要原因[1]。近年来流行病学调查结果显示，我国约有450万慢性心力衰竭患者，且每年以50万的数量增长，已成为老年患者心血管疾病的主要死因[2]。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β-肾上腺素能阻滞剂和利尿剂等是治疗慢性心力衰竭的常规药物。然而长期使用这些化学药物可能会导致严重的不良反应用，包括电解质消耗、液体消耗、低血压等[3]。因此，中医药被认为是治疗CHF的另一种治疗策略[4]。本研究通过数据挖掘分析国家专利数据库中治疗慢性心力衰竭的中医用药规律，为临床研究治疗慢性心力衰竭提供思路。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索方法

数据来源于国家知识产权局数据库。制定检索方法：发明名称=(慢性心力衰竭or慢性心力衰竭or慢性心功能不全or慢性充血性心力衰竭)AND摘要=(中药or中医or中成药or方剂)。检索所得专利申请时间为2000年1月1日-2021年3月1日。共检索专利84条。

1.2 纳入标准

①专利适应症为慢性心力衰竭；②专利为内服药；③专利成分为中药或者中药提取物。

1.3 排除标准

①专利为外用药；②专利中添加有西药成分。

1.4 数据规范及录入

将所得药物名称按2015版《中华人民共和国药典》[5]进行规范。按照《慢性心力衰竭中医专家诊疗共识》[6]规范诊疗证型。为确保数据的准确性，将符合纳入标准的80条专利由2人分别进行数据录入与审核。

1.5 数据分析

本研究应用的数据分析软件是中医传承辅助平台(V2.5)，由中国中医科学院研制。步骤：①在统计报表分析板块，统计所得专利的主治证型分布；②根据所得专利的条目，设置合理的支持度与置信度，应用频数分析，分析高频药物；③设置合理的支持度与置信度，应用关联规则，得出分析专利的核心药物、配伍规律，并展示相关复杂网络图；④设置合理的相关度与惩罚度，应用熵聚类分析，得出分析专利的新处方的核心组合及新处方，并展示相关复杂网络图。

2 结果

2.1 主治证型

所得80例中药复方专利中，共包括3种证型，分别是：气虚血瘀证、气阴两虚血瘀证、阳气亏虚血瘀证，见表1。

表1 主治证型分布

2.2 高频单味药物

80例专利中含有251味中药，其中排名前10位的中药见表2。

表2 高频药分布(频次≥17)

2.3 高频药对

设置支持度个数为15，置信度0.8，分析80例中药复方专利的药对频次，其中排名前12位的药对见表3。

表3 高频药对分布

2.4 基于关联规则的配伍规律及复杂网络图展示

设置支持度个数为14，置信度为0.6，分析80例中药复方专利的配伍规律，按置信度从高到低，排列在前6的关联药物见表4。基于配伍的复杂网络，挖掘出的核心药物为黄芪、桂枝、丹参、人参等，见图1。

表4 药物组合关联规则

图1 配伍规则复杂网络图

2.5 基于熵聚类的核心组合、新处方及复杂网络图展示

设置相关度为8，惩罚度为4，应用熵层次聚类提取组合，基于上述的高频药对、关联规则，得到新处方的核心组合14组，见表5，复杂网络图展示见图2。得到新处方7首，见表6，复杂网络图展示见图3。

表5 核心药物组合

表6 新处方

图2 核心药物组合复杂网络图

图3 新处方复杂网络图

3 讨论

慢性心力衰竭是一种常见的临床综合征，其发生率和死亡率一直居高不下，如何延缓慢性心力衰竭的进程，已经成为临床医学的重要目标[7]。传统医学中没有慢性心力衰竭这一病名，通过临床症状，可归类为中医学中的心悸、水肿、咳喘、痰饮等病的范畴。《素问调经论》曰：“夫不得卧，卧则喘者，水气之客也”；《素问：水热邪论》曰：“水病，下为跗肿大腹，上为喘呼，不得卧者，标本俱病”。

心衰的主治分型暂未统一，本研究采用《慢性心力衰竭中医专家诊疗共识》[6]中的证型。专家共识共将慢性心力衰竭分为气虚血瘀证、气阴两虚血瘀证、阳气亏虚血瘀证三种，均可以兼见痰饮证。通过对80项治疗慢性心力衰竭中药复方专利的分析，其证型占比分别为：气虚血瘀证(50.00%)、气阴两虚血瘀证(31.25%)、阳气亏虚血瘀(18.75%)。心衰的病机为本虚标实，本虚为气虚、阴虚、阳虚，以气虚为主；标实为血瘀、痰浊、水饮，以血瘀为主[8]。

本研究通过频次分析，得出治疗慢性心力衰竭的高频药物有黄芪、丹参、茯苓等。黄芪味甘，性微温，归肺、脾经，具有益气养心、利水消肿的功效。现代研究发现黄芪能通过降低患者内皮素水平增加心排血量，从而改善患者心肌功能[9]。丹参味苦，微寒，归肝、心经，具有活血化瘀、祛瘀止痛的功效，《滇南本草》云：“补心，生血，养心……生新血，去瘀血……”，故而有“一味丹参饮共同四物汤”之说。有研究表明丹参酮IA磺酸钠治疗可改善CHF患者的心肌酶谱和血流动力学，抑制心室重构和能量代谢进程，从而改善其心功能[10]。茯苓味甘、淡，性平，归心、肺、脾、肾经，具有利水渗湿、健脾宁心的功效。《本经》云：“主胸胁逆气，忧恚，惊邪，恐悸…利小便。”现代药理研究认为茯苓具有保护肝功能、增强免疫力、利水消肿等作用[11]。

通过组方规律分析可知，治疗慢性心力衰竭的高频药对有丹参-黄芪、茯苓-葶苈子等。丹参、黄芪共奏益气活血化瘀之效，解决心衰的基本病机；茯苓、葶苈子都有利水消肿之效。根据关联规则分析的配伍规律，排在前面的有：桂枝-黄芪、葶苈子-茯苓等，根据配伍规律，黄芪与桂枝益气养心、温通心阳，加以葶苈子、茯苓利水消肿，可共奏疏通水道之功。

本研究结果表明，通过熵聚类分析得到的新处方的核心组合有：党参-鹿角胶-人参，水蛭-枳实-远志，三七-肉桂-冰片等；新处方有：党参-鹿角胶-人参-淫羊藿-茯苓，水蛭-枳实-远志-海藻，三七-肉桂-冰片-地龙等。由新处方的核心药物组合可知，党参、人参等益气补虚之品为治疗慢性心力衰竭的基础药物，配合水蛭、三七等活血化瘀之品，加上鹿角胶、肉桂等补益心阳，则气血得以运行。通过分析新处方可知，可通过辨证论治将新处方应用于临床，如气虚血瘀证可用桂枝-红花-白术-赤芍-当归-灵芝；气阴两虚血瘀证可用益母草-枸杞子-香附-黄精；阳气亏虚血瘀证可用党参-鹿角胶-人参-淫羊藿-茯苓。

综上所述，本研究对80项国家专利数据治疗慢性心力衰竭中药复方专利进行数据挖掘，得出其配伍规律和新处方，可为临床治疗慢性心力衰竭提供参考。但本研究也存在着许多局限性，如①方剂中未录入具体的药物用量，对临床缺乏指导性；②慢性心力衰竭的辨证分型尚未统一，可能导致结果出现误差；③本研究的有效性，有待临床进一步证实。