达格列净联合尿毒清颗粒治疗糖尿病肾病疗效及对相关因子的影响

佟成成，陈海超，丛中英，王 雯，李 倩，赵香君，郑 莹

(秦皇岛军工医院，河北 秦皇岛 066000)

糖尿病肾病是由于糖尿病患者长期处于高血糖状态而诱发的微血管病变，病理上以慢性炎症为主要特征，导致肾间质中细胞外基质沉积、基底膜增厚和肾小球硬化，同时还会伴随尿蛋白增加和肾小球滤过率降低，是患者出现肾功能衰竭的重要诱因[1-2]。糖尿病肾病的发病机制非常复杂，包括肾脏血流动力学的改变、糖脂代谢紊乱、各种细胞因子的作用以及肾素-血管紧张素醛固酮系统的激活等[3]。目前现代医学对于已经确诊的糖尿病肾病患者常用的治疗方法为优化血糖控制和降低蛋白尿，阻断肾功能的进行性损伤。然而，临床研究发现，现有的治疗方法长期疗效不理想。中医学在治疗糖尿病肾病方面有着悠久的历史，尿毒清颗粒是治疗糖尿病肾病的中药复方制剂，该方包含黄芪、白术、茯苓、制何首乌、丹参、菊花、姜半夏、甘草等16味中药，具有多靶点、多途径作用[4]。本研究观察了达格列净联合尿毒清颗粒治疗糖尿病肾病患者的疗效，并探讨了其相关潜在作用机制，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①早期2型糖尿病肾病，其分型符合WHO糖尿病诊断标准[5]，中医诊断标准符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]；②年龄45～75岁；③入组前4周内未服用过与本次研究相关类型药物；④患者及其家属均签署知情同意书。

1.2排除标准 ①1型糖尿病者；②入组时存在感染情况者，如反复性尿路感染、肺部感染等；③估算肾小球滤过率低于60 mL/(min·1.73 m2)者；④合并免疫系统疾病者，如红斑狼疮、类风湿关节炎、硬皮病等；⑤合并其他脏器疾病者；⑥患有精神类疾病者；⑦过敏体质或对本次研究使用的药品存在过敏现象者；⑧依从性不好或者中途退出者。

1.3一般资料 选取2020年2月—2021年2月于秦皇岛军工医院治疗的220例早期糖尿病肾病患者，随机分为对照组和治疗组。对照组110例，其中男56例，女54例；年龄45～71(55.8±5.4)岁。治疗组110例，其中男58例，女52例；年龄45～72(57.1±5.4)岁。2组患者年龄、性别比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究经秦皇岛军工医院医学伦理委员会审批通过(20230111)。

1.4治疗方法 2组均进行常规治疗，包括加强锻炼、饮食控制、调整血脂血压等。对照组给予胰岛素注射液(江苏万邦生化医药股份有限公司，国药准字H10890001)0.3～0.8 IU/(kg·d)皮下注射；缬沙坦胶囊(北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217)口服，80 mg/d或160 mg/d， 1次/d；阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051407)口服，10 mg/次，1次/d；达格列净(AstraZeneca Pharmaceuticals LP，国药准字J20170040)口服，起始剂量5 mg/次，1次/d，在耐受情况下可增加至10 mg/次，1次/d。治疗组在对照组治疗基础上加用尿毒清颗粒[无糖型，康臣药业(内蒙古)有限责任公司，国药准字Z20073256]，6：00，12：00，18：00各服1袋，22：00服2袋，每日最大量8袋，2次服药间隔勿超过8 h。2组疗程均为4周。

1.5观察指标 ①肾功能指标：抽取2组患者空腹静脉血，用肌氨酸氧化酶法检测血肌酐(Cr)水平，酶偶联速率法检测尿素氮(BUN)水平，计算肾小球滤过率(GFR)。②血脂指标：采用全自动生化仪检测2组患者治疗前后总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。③尿蛋白指标：收集2组患者治疗前后24 h尿量，双缩脲法检测24 h尿微量白蛋白水平、尿白蛋白肌酐比值(UACR)。④炎性指标：酶联免疫吸附法(ELISA)检测2组患者治疗前后血清中肿瘤坏死因子-α(TNF -α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、干扰素-γ(IFN-γ)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)水平。⑤记录2组患者研究过程中发生的不良反应。

2 结 果

2.12组患者肾功能比较 治疗前2组患者Cr、BUN、GFR比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组患者Cr、BUN及对照组GFR均显著下降(P均<0.05)，且治疗组Cr、BUN明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组糖尿病肾病患者治疗前后Cr、BUN、GFR比较

2.22组患者尿蛋白指标比较 治疗前2组患者的24 h尿微量白蛋白、UACR比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组24 h尿微量白蛋白、UACR均明显下降(P均<0.05)，且治疗组各指标均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组糖尿病肾病患者治疗前后24h尿微量白蛋白、UACR比较

2.32组患者血脂指标比较 治疗前2组患者TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组患者TC、TG、LDL-C水平均显著下降(P均<0.05)，HDL-C水平均显著升高(P均<0.05)，治疗组各指标较对照组改善更显著(P均<0.05)。见表3。

表3 2组糖尿病肾病患者治疗前后血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较

组别例数HDL-C治疗前治疗4周后tPLDL-C治疗前治疗4周后tP对照组1101.20±0.702.04±0.649.352<0.0013.64±0.632.63±0.7610.713<0.001治疗组1101.13±0.662.25±0.5713.343<0.0013.71±0.762.13±0.6316.573<0.001t0.6796.5220.7016.652P0.4980.0120.484<0.001

2.42组患者相关因子水平比较 治疗前2组患者血清TNF-α、IL-1、 IL-6、IFN-γ、ICAM-1水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后2组患者TNF-α、IFN-γ、ICAM-1水平和治疗组IL-1、 IL-6水平均显著降低(P均<0.05)，且治疗组患者各指标水平均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组糖尿病肾病患者治疗前后TNF -α、IL-1、 IL-6、IFN-γ、ICAM-1水平比较

组别例数IL-6/(pg/mL)治疗前治疗4周后tPIFN-γ/(pg/mL)治疗前治疗4周后tPICAM-1/(mg/mL)治疗前治疗4周后tP对照组1102.26±0.542.19±0.770.7690.44320.71±3.0517.67±2.408.089<0.0010.56±0.110.52±0.132.7010.007治疗组1102.34±0.561.88±0.615.890<0.00121.38±2.7516.11±1.9516.305<0.0010.53±0.180.46±0.113.828<0.001t1.0873.3481.7075.2611.4193.735P0.278<0.0010.089<0.0010.157<0.001

2.52组不良反应发生情况 2组患者治疗过程中均未发生尿路感染、糖尿病引发的酮症等不良反应。

3 讨 论

糖尿病肾病是糖尿病患者最常见的并发症，也是发生终末期肾病的重要原因。糖尿病肾病初期并无明显症状，仅出现肾小球血流量增大，肾小球滤过率增高[7]。随着疾病发展到中晚期阶段，患者出现代谢紊乱，肾脏血流动力学异常，血液黏稠度增加，红细胞膜损伤，肾小球滤过率迅速降低，此时若不及时治疗则会出现肾小管和肾小球基底膜增厚、间质细胞外基质扩大、肾小球硬化和肾小管间质纤维化，最终导致肾功能减退。

近年相关研究表明，2型糖尿病及其常见并发症与炎症反应密切相关，其中促炎因子在早期2型糖尿病肾病的病理机制中具有至关重要的作用[8]。炎症的发生涉及不同的因子，如IFN-γ释放增多[9-10]。IFN-γ可以使ICAM-1表达增加，炎症细胞附着于血管内皮表面造成血管堵塞，同时炎症细胞浸润会使内皮细胞损伤，通透性增加，白蛋白渗出形成蛋白尿[11-12]。另外，糖尿病肾病患者T细胞和巨噬细胞可以产生促炎因子TNF-α，TNF-α反作用于肾小球和肾小管细胞，致使肾小球和肾小管细胞凋亡；巨噬细胞同时可以产生IL-1，IL-1作为促炎因子，可以与TNF-α协同作用促使IL-6的释放增多。IL-6可浸润肾小管细胞、肾小管间质以及系膜细胞，导致系膜增生扩张，使肾小球基底膜增厚[13-14]。赵雪杉等[15]在糖尿病肾病大鼠模型中发现促炎因子TNF-α、IL-6较正常组表达增加并加剧肾损伤。

达格列净属于SGLT-2抑制剂，可以抑制肾小管对葡萄糖-钠协同转运蛋白受体的表达，从而抑制葡萄糖的重吸收，促使葡萄糖排出体外，降低肾脏压力。但是达格列净同时增加机体对钠的重吸收，患者短期内可能会出现肾小球滤过率降低的情况，长期使用可缓解肾小球高滤过率的状态，但达格列净治疗对患者肾功能的影响有限[16]。

尿毒清颗粒具有活血化瘀、通腑降浊、健脾利湿之功效，临床上常用于治疗糖尿病肾病、慢性肾衰竭等脾虚血瘀、脾虚湿浊证患者[17]。现代药理学证实，大黄具有利尿、保护肾功能作用，可以下调IL-1的表达来抑制细胞的凋亡，还可以改善血液流变性[18]。黄芪多糖可以抑制高糖诱导的肾小管上皮细胞凋亡及转分化，具有保护糖尿病肾病肾功能的作用[19]。川芎嗪可以增加肾脏的血流量，修复肾损伤[20]。丹参酮ⅡA可以抑制TNF-α的表达，减少IL-6的释放，同时抑制ICAM-1的产生，减少细胞间的黏附作用[21]。白术是补脾第一良药，利尿的同时可促进钠离子的排出。何首乌中有效成分何首乌蒽醌苷可以增强巨噬细胞功能，具有免疫增强作用[22]。姜半夏可通过提高过氧化物酶体增殖物激活受体-α等的表达,促进脂肪氧化和机体产热,具有降血脂和保护血管内皮细胞作用[23]。菊花含有多种化学成分，具有抗氧化、抗炎、免疫调节和促进胆固醇代谢的作用[24]。

本研究结果显示，治疗组Cr、BUN、24 h尿微量白蛋白、UACR降低较对照组明显，GFR短期内降低程度与对照组比较差异不明显，符合达格列净的作用机制；治疗组TC、TG、LDL-C降低和HDL-C升高情况均优于对照组，血清TNF -α、IL-1、IL-6、IFN-γ、ICAM-1水平均低于对照组，且研究过程无不良反应发生。说明达格列净联合尿毒清颗粒治疗糖尿病肾病，两者互补标本兼治，可以缓解糖尿病肾病微炎症状态，且安全。但因糖尿病肾病发病机制较为复杂多变，仍需后续扩大入组人群持续跟进。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。