新辅助化疗后机器人胃癌根治术后并发症的影响因素分析

黄 俊，崔 昊，曹 博，邓 欢，宋立强，刘贵宾，陈润开，陈 凛，卫 勃

(1.解放军总医院第一医学中心普通外科医学部，全军普通外科研究所，北京，100853；2.南开大学医学院)

胃癌是世界上发病率第5位的恶性肿瘤，死亡率高居恶性肿瘤第4位[1]。我国是胃癌发病人数最多的国家，且确诊时大多数患者已发展为局部进展期[2]，根治性手术切除仍是进展期胃癌综合治疗最主要的方式。近年，有关新辅助化疗对胃癌患者预后影响的研究不断取得进展。MAGIC[3]、FNCLCC/FFCD[4]、FLOT[5]等多项大型临床试验研究结果指出，新辅助化疗能有效降低肿瘤分期、消除肿瘤微转移，改善患者预后；目前，新辅助化疗已被各国学者广泛接受，并被纳入《日本胃癌指南》[6]与《CSCO中国胃癌指南》[7]，成为胃癌围手术期治疗中的重要一环。新辅助化疗能降低肿瘤分期，使进展期胃癌患者获得手术机会，并提高肿瘤的R0切除率[8]，但经过化疗后，肿瘤组织因化疗而发生纤维化改变，使解剖结构不清、间隙模糊、水肿、粘连，极大地增加了手术难度[9]。新辅助化疗是否会增加胃癌根治术后并发症，依旧是我们需要考虑的问题。既往多项研究表明，与传统开腹手术相比，腹腔镜手术由于术后康复快，并发症少，且患者远期生存相较传统开腹手术并无明显差异，已成为替代开腹手术治疗早期胃癌的手术方式[10-13]。同时多项研究证实，新辅助化疗后行腹腔镜胃癌根治术是安全、可行的，不会增加术后严重并发症与死亡率[14-16]。机器人胃癌根治术是微创手术的创新性应用，越来越多的临床试验报道了机器人手术治疗胃癌的安全性[17-18]。与腹腔镜手术相比，机器人手术具有明显的技术优势，包括高清的3D视角、仪器的高自由度、画面的震颤过滤及更好的人体工程学设计[19]。腹腔镜胃癌根治术由于操作活动受限，术者需更长的学习周期，相较而言，机器人胃癌根治术的学习周期会更短[20]。但机器人手术的准备时间、术中更换器械时间较长，导致机器人手术总体用时多于腹腔镜手术。截至目前，关于机器人手术治疗新辅助化疗后胃癌的术后并发症鲜有报道，因此我们开展本研究，以评估影响新辅助化疗后机器人胃癌根治术的安全可靠性，总结影响术后并发症的危险因素，以期为新辅助化疗后机器人胃癌根治术的临床应用作一参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 采用回顾性方法。病例纳入标准：(1)术前胃镜病理、超声内镜、腹部CT或PET-CT证实为胃癌；(2)术前经多学科讨论评估可行新辅助化疗；(3)术前未合并其他部位肿瘤；(4)患者条件适宜行机器人胃癌根治术。排除标准：(1)年龄<18岁或>80岁；(2)术前合并严重基础疾病，存在心、肝、肾等重要脏器障碍，美国麻醉医师协会分级>Ⅲ级；(3)残胃癌，有胃部手术史。按照上述纳入与排除标准，将2012年11月至2020年10月解放军第一医学中心新辅助化疗后行机器人胃癌根治术的89例患者纳入本研究，其中男68例(76.4%)，女21例(23.6%)，平均(58.7±10.6)岁，体质指数(body mass index，BMI)平均(23.5±3.1)kg/m2，有腹部手术史13例(14.6%)，合并基础疾病38例(42.7%)。新辅助化疗≥5次19例(21.3%)，<5次70例(78.7%)，两组化疗后pTNM0～Ⅰ期患者比例分别为10.5%(2/19)与17.1%(12/70,χ2=0.494，P=0.482)。

1.2 新辅助化疗方案与疗效评估 89例接受新辅助化疗的患者中，81例接受双药联合的化疗方案，8例接受三药联合的化疗方案。新辅助化疗方案均经过多学科讨论评估化疗疗效并商定手术时间，根据实体瘤的疗效评价标准1.1版[21],将新辅助化疗疗效评估为：完全缓解、部分缓解、疾病稳定及疾病进展。

1.3 手术方法 依照《第五版日本胃癌诊疗指南》标准[6]，行全胃或次全胃切除联合D2淋巴结清扫术[22-25]。消化道重建分别采用食管胃吻合(29例)、Roux-en-Y吻合(57例)、Billroth-Ⅱ吻合(2例)与Billroth-Ⅰ吻合(1例)。机器人手术操作参照《机器人胃癌手术专家共识(2015版)》标准进行[26]。

1.4 观察指标与评价标准 观察指标：(1)术后并发症情况包括术后30 d内并发症发生情况、严重程度分级。(2)影响新辅助化疗后机器人胃癌根治术后并发症发生的危险因素考虑：性别、年龄、BMI、美国麻醉医师协会评分、合并症、腹部手术史、术中出血、手术时间、淋巴结转移数量、新辅助化疗方案、新辅助化疗次数、新辅助化疗反应、新辅助化疗后TNM分期、病理分型、切除范围、肿瘤长径、神经侵犯、血管侵犯。评价标准：术后并发症按Clavien-Dindo并发症系统进行分级。本研究中，术后30 d内并发症定义为Clavien-Dindo分级≥2级的并发症，如果患者存在1种以上并发症，按最严重的并发症记录。并发症分级≥Ⅲa级为严重并发症。

1.5 随访 采用电话或门诊方式进行术后随访，随访截至2021年10月。

2 结 果

2.1 术后并发症发生情况 纳入的89例患者中，26例(29.2%)于术后30 d内发生Clavien-Dindo分级≥Ⅱ级的术后并发症。具体各并发症所占比例见表1。其中8例(9.0%)出现严重并发症(Clavien-Dindo分级≥Ⅲa级)，分别为吻合口漏3例、腹腔出血1例、呼吸功能障碍3例、因肺炎围手术期死亡1例。

表1 术后30 d内并发症及Clavien-Dindo分级[n(%)]

2.2 术后并发症的危险因素分析 单因素logistic分析结果显示，新辅助化疗后行机器人胃癌根治术后 30 d内并发症与腹部手术史、手术时间有关(P<0.05)，见表2。将单因素分析中P<0.2的指标纳入多因素分析，结果显示，腹部手术史、手术时间>280 min是新辅助化疗行机器人胃癌根治术后30 d内发生并发症的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表2 新辅助化疗后行机器人胃癌根治术患者术后30 d并发症影响因素的单因素分析[n(%)]

表3 新辅助化疗后行机器人胃癌根治术患者术后30 d并发症影响因素的多因素分析

2.3 术后远期生存 本研究中89例患者的随访率为91.0%(81/89)，随访时间为2012年11月至2020年10月，中位随访时间46个月；3年总体生存率为57.3%，3年无病生存率为51.6%；术后有并发症与无并发症患者的3年总体生存率分别为52.4%与59.4%，两组差异无统计学意义(P=0.355)；3年无病生存率分别为38.6%与57.4%，差异无统计学意义(P=0.400)，见图1。

图1 两组患者生存曲线的比较(A：总体生存曲线；B：无病生存曲线)

3 讨 论

对于进展期胃癌，新辅助化疗可有效降低胃癌分期，提高肿瘤的R0切除率，从而改善患者预后[3-5]。目前的研究表明，新辅助化疗在围手术期并未产生负面效果。新辅助化疗不会增加术后严重并发症发生率及术后死亡率，并且能有效延长胃癌患者的术后生存周期[27-28]。虽然关于机器人胃癌根治术的适应证仍存在争议，但近年关于机器人胃癌根治术的相关研究表明，相较腹腔镜手术，机器人胃癌根治术是安全、可行的，并且手术创伤更小，术后康复更快，且能在更短的时间内熟练掌握[29-30]。据我们所知，目前新辅助化疗后行机器人胃癌根治术的研究较少，因此我们开展本研究，旨在探讨新辅助化疗后行机器人胃癌根治术后发生并发症的危险因素，为探索接受新辅助化疗行机器人胃癌根治术的术后危险因素提供新的证据。

本研究中术后并发症发生率为29.2%，高于文献报道(10.2%～19%)[30-32]。这可能因本研究是建立在患者均接受新辅助化疗的基础上。有研究显示，术前行新辅助化疗会使腹周组织水肿、纤维性颤动，导致正常组织脆弱、解剖间隙模糊等[8]，从而术后总体并发症发生率增加；但对于术后严重并发症的发生并无显著影响[16]。既往多项研究发现，新辅助化疗后行腹腔镜胃癌根治术的术后并发症发生率为26.1%～29.3%[33-35]，与本研究结果相似。此外，本研究中吻合口漏是新辅助化疗后机器人胃癌根治术后的主要并发症，这与相关研究[36-37]结果一致。这可以解释为新辅助化疗使吻合口周围的血供发生改变，另一种可能的原因是胃癌根治术清扫淋巴结数量较多时，可能影响十二指肠残端周围的血管供应[38]。因此，术者在清除血管周围淋巴结时，尤其全胃切除需清扫较多淋巴结时，应更加小心。

有腹部手术史的患者，存在严重的腹壁粘连，此时机器人胃癌根治术的第一个关键步骤是粘连松解。接受过开腹手术的患者较微创手术的患者粘连更严重[39]，这也预示手术时间会延长。机器人下进行腹壁粘连松解相对容易，但插入腹腔镜时存在被肠与腹壁粘连阻挡的风险。严重的腹部粘连，会使解剖结构变得模糊不清，遮挡术者视野，增加了术中出血的风险。同时如果患者脐部有手术瘢痕，我们会选择从其他位置插入机器人镜头，这表示镜头不能从可以获得足够手术暴露的位置进入腹腔，极大地增加了手术风险。这提示腹部手术史能增加机器人胃癌根治术后并发症的发生率。

多因素logistic回归分析发现的另一项机器人胃癌根治术后并发症危险因素是较长的手术时间。本研究中，手术时间>280 min是新辅助化疗后机器人胃癌根治术后并发症的独立危险因素(P<0.05)。Kurmann等[40]的研究指出，较长的手术时间是乙状结肠手术后发生手术部位感染的危险因素，较为符合本研究的结果。考虑原因可能是手术时间长的胃癌手术在技术上比较复杂，如存在腹部手术史的患者需要更多的粘连松解，全胃切除术需要清扫更多的淋巴结区域，食管-空肠吻合较胃-空肠吻合更复杂，需要更多的时间。机器人手术特定的额外程序，如器械对接准备时间较长，更换器械相对复杂，导致操作时间相对较长，增大了感染的风险。但积累更多的经验可缩短机器人手术的准备时间。有报道称，经验丰富的外科医生施行机器人胃癌根治术的手术时间与腹腔镜胃癌根治术相当[41]。

事实上，短期并发症的发生可能影响患者远期预后。Li等[42]开展的一项回顾性研究结果表明，全胃切除术后并发症的发生可降低进展期胃癌患者的远期生存。本研究结果显示，并发症组与无并发症组的3 年总体生存率分别为52.4%与59.4%，差异无统计学意义(P=0.355)；3年无病生存率分别为38.6%与57.4%，差异亦无统计学意义(P=0.400)。此结论也进一步证实了新辅助化疗可能因缩小了肿瘤范围，降低了胃癌分期，从而对机器人胃癌根治术患者的远期预后产生有利影响。

当然本研究仍存在一定的局限性：(1)回顾性研究存在偏倚，循证医学证据相对不足。为评估新辅助化疗后达芬奇机器人胃癌根治术的作用，一项随机的临床试验将是最理想的。我们尽量规范了纳入与排除标准，以减少选择偏倚。(2)单中心研究样本例数相对较少，仍需开展大样本研究以证实本项研究结果的可靠性。(3)新辅助化疗方案并未完全统一，不同化疗方案可能导致肿瘤、胃周组织的变化存在差异性，从而影响手术疗效。(4)大多数参与的外科医生是腹腔镜手术的专家，但在机器人胃切除术方面的经验存在差异。

综上，本研究结果表明，腹部手术史、手术时间>280 min是新辅助化疗后机器人胃癌根治术后30 d内发生并发症的独立危险因素，对存在以上特征的患者需注意评估手术风险，围手术期重点关注，以减少并预防相关并发症的发生。