不同剂量非布司他治疗尿酸性终末期肾病疗效的比较

黄美蓉，刘慧，杜彩霞，郭莹莹，王佳坤

尿酸性终末期肾病是由高尿酸血症引起的一种肾脏疾病。血尿酸(SUA)水平持续过高，肾小管内沉积大量尿酸结晶，影响到肾小管正常的功能，最终发展为尿酸性终末期肾病。当患者发展到终末期肾病，会出现体内毒素和液体的蓄积，引起一系列不适症状，还会合并高血压、贫血、肾性骨病等并发症。目前，药物是临床治疗尿酸性终末期肾病的常用手段，可有效降低SUA水平，缓解临床症状，延缓肾脏疾病的发展过程。研究发现，非布司他作为一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，虽可明显降低SUA水平，减轻肾脏损伤，延缓疾病进展，但长期用药会产生不良反应[1]。另有报道称，选择低剂量非布司他治疗肾脏疾病，药物的不良反应较小，但药量减少是否会影响到治疗效果，尚待研究[2]。现就不同剂量非布司他治疗尿酸性终末期肾病疗效的比较研究展开如下报道。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020—2021年中国人民解放军联勤保障部队第九一〇医院收治的尿酸性终末期肾病患者92例，以随机数字表法分为2组，即大剂量组与小剂量组，每组46例。大剂量组：男26例，女20例；年龄48～74(62.37±8.96)岁；病程1～3(2.68±0.32)年。小剂量组：男27例，女19例；年龄47～76(62.12±8.24)岁；病程2～5(2.80±0.38)年。2组性别(χ2=0.045)、年龄(t=0.139)、病程(t=1.638)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者、家属阅读知情同意书全部内容后自愿签字。

1.2 选择标准 纳入标准：符合《慢性肾衰竭的诊断、辩证分型及疗效评定(试行方案)》[3]中尿酸性终末期肾病的诊断标准；无血液透析史；临床资料齐全。排除标准：近3个月接受过降尿酸类药物治疗；合并恶性肿瘤；患有其他严重器质性疾病；对研究药物存在禁忌证；近6个月内有脑血管疾病及心肌梗死等病史。

1.3 治疗方法 2组均补充铁剂、平衡水电解质，控制嘌呤类饮食，控制血压，维持机体酸碱平衡及补充水电解质等常规治疗。在此基础上，大剂量组予以非布司他片(杭州朱养心药业有限公司生产，国药准字H20130009，规格：40 mg/片)40 mg/次口服，1次/d；小剂量组予以非布司他20 mg/次口服，1次/d。2组均连续用药3个月。

1.4 观察指标与方法 (1)SUA水平：采用DMI全自动生化分析仪测得2组患者治疗前、治疗3个月后SUA水平。(2)肾功能指标：采用DMI全自动生化分析仪测得2组患者治疗前、治疗3个月后血肌酐(SCr)、估算肾小球滤过率(eGFR)、尿微量清蛋白与肌酐比值(ACR)。(3)肾血管超声检测指标：采用ATL彩色多普勒超声仪，测量2组患者治疗前、治疗3个月后肾动脉主干管壁厚度、内径及肾动脉舒张期最低流速(Vdmin)、收缩期最大流速(Vsmax)，计算肾动脉阻力指数(RI)与肾动脉平均流速(Vm)。如上参数均取肾动脉3～5个心动周期的平均值。(4)炎性因子水平：采用酶联免疫吸附法对2组患者治疗前、治疗3个月后的血清白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平进行检测。(5)氧化应激指标：分别采用WST-1法、TBA法、硝酸还原酶法对2组患者治疗前、治疗2个月后血清中的超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)水平进行测定。(6)不良反应：包括恶心、皮肤瘙痒、皮疹、关节痛、肝功能异常。

1.5 疗效判定标准 治疗3个月后，参照《慢性肾衰竭病的诊断、辩证分型及疗效评定(试行方案)》[3]判定2组治疗效果。显效：临床症状明显改善，SCr水平恢复正常或较治疗前降低>50%，SUA水平下降>20%；有效：临床症状缓解或减轻，SCr水平较治疗前下降20%～50%，SUA水平降低10%～20%；无效：临床症状未改善或加重，SCr、SUA水平及临床症状未见改善或恶化。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 疗效比较 小剂量组治疗总有效率为93.48%，与大剂量组的89.13%比较，差异无统计学意义(χ2=0.137，P=0.711)，见表1。

表1 大剂量组与小剂量组疗效比较 [例(%)]

2.2 SUA水平比较 治疗前，2组SUA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；大剂量组与小剂量组治疗3个月后SUA水平均降低，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗3个月后，小剂量组SUA水平与大剂量组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 大剂量组与小剂量组治疗前后SUA水平比较

2.3 肾功能指标比较 治疗前，2组SCr、eGFR、ACR比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，小剂量组与大剂量组治疗3个月后SCr、ACR降低，eGFR升高，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗3个月后，小剂量组SCr、eGFR、ACR低于大剂量组，差异有统计学意义(P<0．05)，见表3。

表3 大剂量组与小剂量组治疗前后肾功能指标比较

2.4 肾血管超声检测指标比较 治疗前，2组肾动脉主干管壁厚度、管壁内径及RI、Vm比较，差异无统计学意义(P>0.05);与治疗前相比，小剂量组与大剂量组治疗3个月后肾动脉主干管壁厚度减少，管壁内径增加，肾动脉RI降低，肾动脉Vm加快，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；治疗3个月后，小剂量组肾动脉主干管壁厚度、管壁内径及RI、Vm与大剂量组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 大剂量组与小剂量组治疗前后肾血管超声检测指标比较

2.5 炎性因子与氧化应激指标比较 治疗前，2组IL-6、hs-CRP、TNF-α、SOD、MDA、NO水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，小剂量组与大剂量组治疗3个月后的IL-6、hs-CRP、TNF-α、MDA、NO水平均降低，SOD水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗3个月后，小剂量组IL-6、hs-CRP、TNF-α、SOD、MDA、NO水平与大剂量组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 大剂量组与小剂量组治疗前后炎性因子与氧化应激指标比较

2.6 不良反应发生率比较 小剂量组不良反应总发生率为8.70%，低于大剂量组的26.09%，差异有统计学意义(χ2=4.842，P=0.028)，见表6。

表6 大剂量组与小剂量组不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

尿酸性终末期肾病是由SUA长期处于高水平状态引起的一种肾脏损伤，患者多表现为间质性肾炎，极易并发尿酸结石与间质纤维化，发展为慢性肾衰竭。研究发现，间质性肾损伤程度与高SUA水平持续时间呈正相关[4]。而内源性SUA产生过多或排泄过少，均会引起人体嘌呤代谢紊乱，导致SUA水平异常升高。为此，抑制SUA生成及加快SUA排泄，是临床治疗尿酸性终末期肾病，加强肾功能保护的关键。

非布司他的主要成分为非布佐司他，该药物属于一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，对还原型黄嘌呤氧化酶、氧化型黄嘌呤氧化酶具有良好的抑制氧化作用，可形成稳定性较强的药物—酶复合物，有效阻断SUA生成，降低SUA水平，明显缓解或减轻由高水平SUA所造成的肾损伤，改善肾功能[5]。但在实际应用中，长期服用非布司他会产生恶心、皮疹、关节疼痛等不良反应，甚至会引发肝功能异常，影响治疗效果。因此，如何在保证治疗效果的基础上，减少用药剂量，降低不良反应发生率已成为临床研究的热点。本研究中，对小剂量组患者施以小剂量非布司他治疗，治疗有效率高达93.48%，与选择大剂量非布司他治疗的大剂量组的89.13%相比，治疗效果未见明显差异，说明小剂量非布司他与大剂量非布司他相比，治疗尿酸性终末期肾病的疗效相当。有研究表明，SUA可加快NADPH氧化酶的分泌与合成，激活机体的氧化应激反应，诱导炎性因子的生成，明显抑制NO活性，进而影响到正常的线粒体功能，对内皮功能造成损伤，引发肾脏病变[6]。同时，SUA还可促进蛋白原酶的生成，诱导分泌血管紧张素Ⅱ、环氧酶2，加快血管平滑肌细胞的增殖速度，促使肾小球与入球动脉血管硬化，激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)系统，导致肾脏血管发生病变，进一步加重肾脏损伤。本研究中，小剂量组治疗3个月后的SUA水平与大剂量组相比，差异不明显，说明小剂量非布司他同样可有效降低SUA水平，延缓疾病进展，改善尿酸性终末期肾病患者的临床症状。

另有报道称，高尿酸血症在损害肾脏的同时，会产生明显的炎症刺激，激发机体的氧化应激反应，激活RAAS系统，进一步加重炎性反应[7]；同时也会明显降低血管内皮细胞NO水平，损伤血管内皮，影响血管正常舒张，引起高血压及血管疾病，甚至会导致环氧合酶2(COX-2)水平的高表达，上调血小板源性生长因子，增加动脉粥样硬化发生风险，对肾脏造成更为严重的损害[8]。本研究中，小剂量组治疗3个月后的SCr、eGFR、ACR均明显低于大剂量组，但经肾血管超声检测，2组肾动脉主干管壁厚度、管壁内径及RI、Vm均未见明显差异，且2组IL-6、hs-CRP与TNF-α炎性因子水平及SOD、MDA、NO氧化应激指标比较均未见明显差异，提示小剂量非布司他亦可有效改善尿酸性终末期肾病患者的肾脏功能，减轻肾动脉、颈动脉粥样硬化程度，降低机体炎性反应与氧化应激反应，加强对肾脏功能的保护，意味着小剂量非布司他在保护与改善肾脏功能中的作用明显优于大剂量非布司他治疗。

此外，国内外学者专门针对不同剂量非布司他的不良反应发生率进行分组对照研究，其结果显示，大剂量组不良反应发生率明显高于小剂量组，表明非布司他的使用剂量越大，不良反应发生率就越高[9]。本研究中，针对不同剂量非布司他治疗尿酸性终末期肾病的安全性进行观察、比较，结果显示，小剂量组不良反应总发生率较大剂量组低，提示小剂量非布司他治疗尿酸性终末期肾病的安全性较高，与魏晓岩等[10]研究结论相一致。

综上所述，小剂量非布司他治疗尿酸性终末期肾病的疗效与大剂量非布司他相当，均可有效降低患者SUA水平，减轻动脉粥样硬化程度及氧化应激反应，但小剂量非布司他在保护与改善肾脏功能，保证用药安全性等方面的优势突出，应于临床广泛推广，并加以运用。

本研究也存在一定不足：第一，因样本数量有限、时间仓促，未对2组患者的血液流变学指标、远期疗效及不良反应进行随访，无法充分证实小剂量非布司他的用药安全性；第二，非布司他主要是通过肝肾双通道进行排泄，本研究未针对不同剂量非布司他对患者肝功能的影响进行研究，因此在未来研究中，需针对此方面内容展开更加深入的探讨，进一步证实小剂量非布司他在肾脏疾病治疗中的优势与安全性。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。