安罗替尼后线治疗抗PD-1免疫治疗失败的晚期食管鳞癌的临床疗效观察*

刘良忠，李小红，张 军，张 力△

(1.重庆大学附属三峡医院肿瘤内科消化病区/重庆三峡消化系肿瘤防治研究所 404000； 2.重庆大学附属三峡医院护理部 404000)

随着基础研究的深入与临床研究的不断推进，免疫治疗已成为多种晚期恶性肿瘤治疗不可或缺的重要组成部分[1]。KEYNOTE-181[2]、ATTRACTION-3[3]等多项临床研究充分证实食管癌是抗PD-1单抗免疫治疗获益的瘤种，ESMO指南、NCCN指南、CSCO指南等[4-5]均推荐免疫检查点抑制剂可用于晚期食管癌二线以上抗肿瘤治疗。因此，以免疫治疗为基础的食管癌抗肿瘤治疗在临床使用也越来越广泛；当免疫治疗失败后又如何选择后线治疗药物，目前仍无标准。CSCO指南推荐：安罗替尼可用于晚期食管鳞癌后线治疗[4-5]，也有大量基础研究证实，抗肿瘤血管生成与抗PD-1治疗两种治疗模式具有协同作用。本研究探讨安罗替尼后线治疗抗PD-1免疫治疗失败的晚期食管鳞癌的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院2017年1月至2020年6月晚期食管癌患者35例为研究对象。纳入标准：经胃镜获取病理活检明确诊断食管鳞癌；cTNM分期均为Ⅳb期；一线或二线使用以抗PD-1单克隆抗体为基础的治疗，且影像学提示肿瘤进展后；预期生存期>3个月，卡式(KPS)评分≥70分；至少有1个可测量的病灶。排除标准：既往曾采用抗肿瘤血管生成药物，如安罗替尼、阿帕替尼等；免疫治疗后出现假性进展或超进展；消化道出血病史或出血高风险；消化道穿孔及食管瘘风险较高；食管严重狭窄，不能服药；合并其他严重疾病，不能配合完成治疗。患者临床特征见表1。本研究获医院医学伦理委员会批准(2021年科研第[135]号)，患者及家属知情同意。

表1 研究对象临床特征

1.2 方法

1.2.1靶向治疗

安罗替尼口服，12 mg/d，连续服用14 d，停药7 d，每21天为1个周期，直至肿瘤进展或出现不可耐受的不良反应。

1.2.2剂量调整

当患者不出现高于3级的药物不良反应，经对症处理仍无法恢复至1级以内者需调整剂量；首次下调到10 mg/d，连续服用14 d，停药7 d，每21天为1个周期；如仍不能耐受者，暂停用药及对症处理恢复后可调整至8 mg/d，连续服用14 d，停药7 d，每21天为1个周期。

1.2.3不良反应处理

靶向药物总体治疗反应相对较轻，不常规给予止吐、抑酸等辅助用药；可根据患者治疗期间出现的、与靶向药物治疗可能有关的、影响患者生活质量的不良反应予以对症处理，如降压药物调整血压，小剂量激素调节精神食欲等。

1.2.4疗效评价

近期疗效评价：基线时完成增强CT/MRI检查，靶病灶选择短径>1.5 cm转移淋巴结或直径>1 cm的转移病灶；治疗期间前3个月每2个周期，3个月后每3～4个周期复查CT/MRI检查评价疗效；按实体瘤疗效评价标准(RECIST-1.1版本)进行疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，以CR+PR计算客观效率(ORR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)；本研究ORR、DCR为次要研究终点。远期疗效评价：本次研究以无进展生存期(PFS)为主要研究终点，总生存期(OS)为次要研究终点。PFS 计算以首次用药当日至疾病进展或死亡的时间(以最先发生者为准)；OS计算以首次用药当日至任何原因死亡的时间。

1.2.5不良反应判定

患者用药前需完善血常规、肝功、生化、甲功、心电图；治疗期间每周期服药前再次复查上述指标；参照《美国国家癌症研究所癌症治疗与评价计划的常见不良事件评价标准(CTCAE)》(4.03 版)对上述指标变化进行药物不良反应评估。

1.2.6随访

采用门诊、住院、电话、微信等方式对患者进行随访，包括为患者进行健康宣教、用药指导、了解服药情况、用药后不良反应或死亡事件记录、解答患者用药困惑、告知患者返院复查时间及内容。患者随访截止时间为2020年8月。

1.3 统计学处理

采用SPSS19.0统计软件进行分析。计数资料以例数或率表示，采用χ2检验；生存数据分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用Log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗完成情况

所有患者初始剂量均以12 mg/d开始，最终的维持剂量12 mg 8例(22.86%)、10 mg 16例(45.71%)、8 mg 10例(28.57%)，停药1例(2.86%)，该停药者使用安罗替尼2.6个月，因难治性高血压伴有头晕、恶心停药。

2.2 近期疗效

患者总体ORR为22.86%，DCR为80.00%；二三线治疗组ORR分别为41.67%、13.04%，两组比较差异无统计学意义(P=0.091)；二三线治疗组DCR分别为83.33%、78.26%，两组比较差异无统计学意义(P=1.000)，见表2。

表2 晚期食管鳞癌免疫治疗失败后安罗替尼挽救治疗的近期疗效[n(%)]

2.3 远期疗效

抗PD-1免疫治疗失败后采用安罗替尼靶向治疗，总中位PFS为4.32个月，二线治疗组中位PFS为4.52个月，三线治疗组中位PFS为4.26个月，两组比较差异无统计学意义(P=0.605);中位OS为9.85个月，二线治疗组中位OS为9.88个月，三线治疗组中位OS为7.23个月，两组比较差异无统计学意义(P=0.258)，见图1。

图1 晚期食管鳞癌免疫治疗失败后安罗替尼挽救治疗的远期疗效

2.4 不良反应

本研究未发现与安罗替尼治疗直接相关的死亡事件，不良反应以高血压、乏力、食欲下降、甲状腺功能减退、高血糖为主，经过积极的对症处理及药物剂量调整，基本能继续药物治疗，仅1例因难治性高血压停药，见表3。

表3 晚期食管鳞癌抗PD-1治疗失败后安罗替尼后线治疗的不良反应[n(%)]

续表3 晚期食管鳞癌抗PD-1治疗失败后安罗替尼后线治疗的不良反应[n(%)]

3 讨 论

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，据全国肿瘤登记中心公布的《2015年中国肿瘤登记年报》显示[6-7]：我国食管癌新发病例约477 900例，死亡约375 000例，约占全球50%，其发病率居我国所有恶性肿瘤第6位，致死率居第4位，严重威胁人们的健康和生命。由于早期症状不典型，多数患者就诊时已处于疾病的进展期或晚期，因此临床预后较差。

晚期食管癌治疗主要以全身系统治疗为主的综合治疗模式[5,8]，一线药物仍以氟尿嘧啶、铂类、紫衫烷类为基础的化疗方案，单药有效率为15%～35%，联合有效率为40%～60%[9-13]，一线治疗后仍无标准的二线治疗药物；而在靶向治疗方面，目前公认有效的药物相对较少，我国《2020版食管癌CSCO指南》推荐[4-5]，阿帕替尼与安罗替尼可用于晚期食管鳞癌的二线治疗；此外，随着免疫治疗相关基础与临床研究的深入[1-3]，现已证实，食管癌是以抗PD-1单抗免疫治疗有效的瘤种，单药或联合其他治疗药物与模式可改善晚期食管癌的临床预后，鳞状细胞癌获益尤其突出[1-2]。因此，以抗PD-1为基础的免疫抗肿瘤治疗手段在临床运用越来越广泛，尽管在生存时间方面较化疗明显提高，但总体有效率还比较有限，二线单药有效率约20%[2-3]，联合化疗有效率约45%。安罗替尼是目前临床常用的一种抗瘤谱较广的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其靶点包括血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(plateletderived growth factor receptor,PDGFR)、纤维母细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)、c-Kit、Ret等[8,14]，由于靶点较多，因此该药物同时具备抗肿瘤血管生成及抑制肿瘤细胞生成的特点，常用于晚期软组织肉瘤、肺癌、食管鳞癌的后线治疗[15-18]。

大量的临床与基础研究证实：抗PD-1的治疗是打断肿瘤细胞对CTL细胞的抑制而发挥作用，而抗血管生成药物可以使肿瘤血管正常化，间接改变肿瘤免疫微环境，两者在抗肿瘤方面具有协同作用[19-21]；尤其在肝细胞肝癌。IMPROVE150研究[22]的成功也充分证实了这两类药物联合治疗的优效性；ALTER1102研究证实：一线化疗失败后，采用安罗替尼可改善晚期食管鳞癌的PFS，但OS并没有得到提高；如果一线使用抗PD-1为主的免疫治疗后，二线采用安罗替尼的结局目前仍没有确切答案。

基于临床研究报道及药物的可及性，笔者对晚期食管鳞癌一线治疗后，如果体能状态尚好，推荐以安罗替尼单药为主的抗肿瘤治疗，其中包括不少前期使用含抗PD-1免疫治疗基础的患者。本研究发现患者总体ORR为22.86%，DCR为80%，这与文献报道的以化疗为基础的一线治疗相比，后线使用安罗替尼ORR有一定的提高。尽管安罗替尼二线治疗在ORR方面高于三线治疗，提示早期使用获益可能较大，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。此外，总体人群的PFS为4.32个月，二线、三线治疗的PFS分别为4.52个月、4.26个月。而在不良反应方面，发生率达40%以上的为高血压、乏力、甲状腺功能减退、高血糖症等；部分反应可能与前期的治疗相关，如放疗可能引起甲状腺功能减退，免疫治疗可能引起乏力、甲状腺功能、肝功能等异常；但整体耐受性均可，仅有1例因难治性高血压停药，绝大部分患者都可通过减量或对症处理后继续治疗。

与既往的临床研究报道相似[17，23]，安罗替尼在晚期食管癌后线治疗具有一定的价值，尤其经免疫治疗后，肿瘤的微环境可能改变，一定程度上提高了安罗替尼的疗效。但作为回顾性研究，由于样本量较小，混杂因素太多，分层条件下的患者临床特征不一致，因此本研究结果的临床指导意义比较局限，需要开展前瞻性RCT研究加以论证；总体来说，在晚期食管鳞癌抗PD-1免疫治疗失败的患者中，安罗替尼仍可考虑用于后线治疗。