取代苯酚的高效溴化体系探究

凌佳楠，陈婕妤，高明明，王满菊，李 军，杜文婷

（杭州医学院，浙江 杭州 310053）

酚类化合物是指芳香烃中苯环上的氢原子被羟基取代所生成的化合物。根据所含羟基的数目和位置不同，其发生溴代反应的难易也有所差别。酚类化合物在消毒剂、医药中间体、阻燃剂等领域有重要的应用。而溴代酚类化合物（BPCs）在染料、材料、医药中间体、医药及农药等方面的工业生产上扮演着重要角色[1]。尤其是在抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗血栓以及抗微生物等方面表现出良好的生物活性而受到科研工作者的广泛关注[2]。传统的酚类溴代方法包括以液溴或N-溴丁二酰亚胺（NBS）为溴代试剂进行的酚类溴代以及溴化氢或其他溴代试剂组成的复合溴代试剂进行的酚类溴代，如Pandule等[3]以液溴为溴源，通过La（NO3）3·6H2O 对酚类进行溴代；Wu 等[4]开发的利用硫酸促进NBS 区域选择性的单溴化反应；Wang 等[5]用KBr 和ZnAl-BrO3－-层状双氢氧化物（ZnAl-BrO3--LDHs）作为溴化试剂，成功开发的酚类区域选择性单溴化方法；Mirzaie 等[6]使用固定在氧化镍纳米颗粒上的硅钨酸为非均相催化剂，KBr 为溴化剂，过氧化氢为氧化剂，室温下在苯腈中进行苯酚的液相溴化等，见图1。一些方法中使用的溴素具有强刺激性和强腐蚀性，并且产生大量的溴化氢，不利于安全生产和环境保护；而其他的溴代方法一般需要制备间接的溴代试剂对底物进行溴代反应，且过程比较复杂，成本较高。

图1 传统酚类溴代方法

芳香烃的亲核溴代反应是有机化学领域中重要的基本反应之一[7-12]，广泛应用于各种工业生产领域。鉴于溴代酚类化合物的多功能性，本文对取代苯酚的高效溴化体系进行研究，选用廉价的溴化盐对不同酚类底物进行溴代反应，筛选溴化盐（如溴化钠、溴化钾、溴化锂）、催化剂类型和用量、反应溶剂类型和用量、反应温度等，探究影响反应转化率和化学选择性的关键因素，优化反应条件以形成高效、环境相对友好、选择性可控的反应体系，并进行底物拓展。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

MS105DU 电子分析天平（METTLERTOLEDO）GC-2014C，气相色谱仪（日本岛津公司），MR-Hei-Tec 磁力搅拌器（德国海道夫公司），SHZ-A(III)循环水式多用真空泵（杭州明远仪器有限公司），SGH-300A 氢气发生器（杭州捷岛科学仪器有限公司），WJK-6 净化空气源（杭州科晓化工仪器设备有限公司）。

三通接口、25 mL 反应管、样品瓶、玻璃滴管、玻璃塞等玻璃仪器由蜀牛、梦乐、肖特等公司提供。

试验中所用苯酚、邻甲苯酚、对甲苯酚、邻甲氧苯酚、对甲氧苯酚、邻氯苯酚、对氯苯酚、邻苯二酚、三水合硝酸铜、九水合硝酸铁、溴化钾、溴化钠、溴化锂、乙酸、二氯甲烷、乙腈、邻溴苯酚、对溴苯酚、4-溴-2-甲基苯酚、4-溴-2-羟基苯酚等由伊诺凯、百灵威、迈瑞尔等试剂公司提供。

1.2 实验操作

以苯酚为底物、溴化钾为溴代试剂为例：将苯酚（188.22 mg，2 mmol），10%三水合硝酸铜（48.32 mg，0.2 mmol），与1.5 eq 的溴化钾（357.00 mg，3 mmol）溶于V（乙酸）：V（二氯甲烷）：V（水）=2 mL：1 mL：1 mL 的溶剂体系中，加入搅拌子，连接充好氧气的气球，进行换气。气球给氧状态下，在磁力搅拌器上于100 ℃下反应15 h。反应结束后，用玻璃滴管在搅拌状态下取样于3 mL 的EP 管中，量不宜过多，2～3 滴即可。之后滴加1 mL 饱和亚硫酸氢钠，充分振荡除溴，最后加入1 mL 乙酸乙酯进行萃取，取上层液进行气相色谱分析。

反应的换气与给氧具体步骤包括：首先将充满氧气的气球通过三通玻璃装置与反应体系相连通，三通装置的第三端连接油泵；然后通过调节三通阀门，当油泵通过三通装置与反应体系连通时，利用油泵抽走反应体系中的空气，当气球与反应体系连通时，气球中的氧气灌入反应体系中；反复切换调节三通阀门，完成换气和给氧的操作，最终使反应体系充满氧气。

2 结果与讨论

借鉴前期对传统酚类溴代的合成经验，有针对性地选择了溴化盐、催化剂、催化剂量、溶剂体系、给氧方式和反应时间，并进行筛选优化，见表1。从气相结果分析可知，在不同的反应条件下，得到溴代产物均是以对位溴代产物为主。以苯酚为反应物之一，在其他条件相同下，对另一反应物NaBr、KBr 和LiBr 进行筛选优化，发现溴化钾的溴代结果最佳（序号1～3）。在催化剂方面，发现三水合硝酸铜可使产率得到显著提高（序号4～5）；而10%三水合硝酸铜比5%三水合硝酸铜更为适宜（序号6～7）。对溶剂体系的筛选优化结果，发现在相同条件下反应8 h，在乙酸-二氯甲烷-水溶剂体系中原料和对溴苯酚的摩尔比约为0.93；而在乙酸-乙腈-水溶剂体系中原料和对溴苯酚的摩尔比约为1.58。在此基础上继续研究，发现反应14 h 后乙酸-二氯甲烷-水溶剂体系中原料和对溴苯酚比的摩尔比约为0.27，而乙酸-水溶剂体系中原料和对溴苯酚的摩尔比约为1.00。根据上述结果，得出V（乙酸）：V（二氯甲烷）：V（水）=2 mL：1 mL：1 mL 更为适宜（序号8～11）。给氧方式的不同也会影响产率，在乙酸-二氯甲烷-水溶剂体系下，给氧更有利于产物的生成（序号12～13）。另外，在探索反应时间这一影响下，结果显示反应15～20 h 期间原料大量减少，而对溴苯酚产率并没有显著提升，因此反应15 h 更为适宜（序号14～16）。初步确定了最佳反应体系：将2 mmol的酚类化合物（分别为苯酚、邻甲苯酚、邻苯二酚），10%催化剂（三水合硝酸铜0.2 mmol），与1.5 eq 的溴化钾（3 mmol）溶于V（乙酸）：V（二氯甲烷）：V（水）=2 mL：1mL：1 mL 的溶剂体系中，气球给氧状态下，在磁力搅拌器上于100 ℃下反应15 h，可提高对溴苯酚这一产物的产率。

表1 苯酚溴代的反应条件筛选优化

在上述最佳反应体系下，应用不同取代酚进行溴代，通过底物的初步探索，结果表明反应温度和反应时间过长都会对溴代产生显著影响，因此对不同类型的底物在反应时间、反应温度方面进行进一步条件探索和优化。在优化条件下，收率为45.5%～78.2%，见表2。该方法使取代苯酚的对溴苯酚产率明显提高。

表2 不同取代酚溴代方法的底物拓展

3 结论

本研究中，气球在给氧状态下，将2 mmol 的酚类化合物（分别为苯酚、邻甲苯酚、邻苯二酚）与1.5 eq 的溴化钾（3 mmol）溶于V（乙酸）：V（二氯甲烷）：V（水）=2 mL：1 mL：1 mL 的溶剂体系中，以10%三水合硝酸铜（0.2 mmol）为催化剂，磁力搅拌，在100 ℃下反应15 h，是一种高效的溴代苯酚反应体系。与传统的酚类溴代方法不同，这是优化反应条件以形成高效、环境相对友好、选择性可控的反应体系，并拓展了底物。将最佳反应体系应用于各种类型酚，考察反应体系的适用性。通过对溴代结果的气相分析，发现该方法适用于多数酚类溴代反应，且具有绿色安全、高选择性和溴利用率高等优点，是一种新型的酚类溴代方法。