铜陵市妇幼保健院静脉滴注药品说明书中儿童用药信息标注情况调查分析

2022-02-18郑超孙寂

中国医药导报 2022年2期

郑超孙寂

安徽省铜陵市妇幼保健院药学部，安徽铜陵 244000

儿童身体各器官、系统发育不成熟，静脉滴注给药后药物直接进入体循环，容易引发药品不良反应，其安全性和有效性受到社会广泛关注[1-2]。目前我国儿童专用药品严重缺乏，临床普遍按照成人剂量折算后给药，但儿童不是缩小版的成人，其特殊的生理特点，更容易引起用药安全隐患，另一方面超说明书用药仍面临较大的法律风险[3]。近年来，国内已有文献报道静脉滴注药品说明书各项目的标注率不高[4]，但国内尚缺乏静脉滴注药品说明书中儿童用药信息标注情况的报道。本研究旨在通过对安徽省铜陵市妇幼保健院（以下简称“我院”）静脉滴注药品说明书中儿童用药信息标注情况进行统计分析，为规范说明书标注信息提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院2021 年1 月至4 月使用的静脉滴注药品说明书原件，无法提供原件的由供货商提供复印件，共收集104 份。

1.2 调查方法

依据《药品说明书和标签管理规定》（2006 年版）[5]、《化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则》[6]及《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》[7]对药品说明书中“用法用量”“不良反应”“禁忌”“注意事项”“儿童用药”及“药物过量”等十项内容中有关儿童用药信息进行逐项调查，其中该项目缺项、“尚不明确”“尚缺乏相关研究资料”“未进行该项实验且无可靠参考文献”及“遵医嘱”等模糊内容的均按照未标注记。将有关儿童用药信息填入Excel 2003 表格中，应用Excel 2003 软件进行统计分析。

2 结果

2.1 一般情况

共收集104 份静脉滴注药品说明书，按来源分为国产药（91 份）、外资药（13 份），按药品种类分为中成药（10 份）、西药（94 份），其中抗菌药物27 份。

2.2 不同来源及药品种类静脉滴注说明书中儿童用药信息标注情况

104 份药品说明书中“儿童用药”“用法用量”“注意事项”“药代动力学”“禁忌”“不良反应”“药理毒理”“药物过量”“药物相互作用”和“临床试验”中关于儿童用药信息标注率依次为60.58%、48.08%、30.77%、18.27%、14.42%、14.42%、3.85%、2.88%、1.92%和0。国产药和外资药中儿童“用法用量”和“儿童用药”标注率较高，其他项标注率均低于40%。除“药物过量”和“临床试验”两项，其他项关于儿童用药信息标注率外资药均高于国产药。西药中除“禁忌”和“注意事项”两项中关于儿童用药信息标注率低于中成药，其他项均高于中成药。见表1。

表1 不同来源及药品种类静脉滴注说明书中儿童用药信息标注情况[例（%）]

2.3 不同来源及药品种类静脉滴注说明书中“儿童用药”项具体标注内容

104 份药品说明书中“儿童用药”详细标注率为33.65%，缺项率为10.58%。关于“儿童用药”，外资药的详细标注率高于国产药，西药的详细标注率高于中成药。见表2。

表2 不同来源及药品种类静脉滴注说明书中“儿童用药”项具体标注内容[例（%）]

2.4 不同来源及药品种类静脉滴注药品说明书最后修订情况

104 份药品说明书最后修订日期距今时间不同，其中1 年内修订的23 份（22.12%），1～3 年修订的29 份（27.88%），3～5 年修订的20 份（19.23%），5～10 年修订的29 份（27.88%），10 年以上修订的3 份（2.88%）。近3 年内，国产药和外资药说明书修订比例分别为50.55%、46.15%，中成药说明书修订比例高于西药。见表3。

表3 不同来源及药品种类静脉滴注药品说明书最后修订日期距今时间[例（%）]

2.5 抗菌药物说明书中儿童给药剂量换算情况

27 份抗菌药物药品说明书中，按照抗菌药物分级统计儿童给药剂量换算情况：按年龄和体重折算9 份（33.33%），按体重折算15 份（55.56%），直接给出1 份（3.70%），未给出2 份（7.41%）。见表4。

表4 抗菌药物说明书中儿童给药剂量换算情况[例（%）]

2.6 三组外资和国产静脉用抗菌药物说明书中儿童用法用量差异比较

三组国产和外资静脉用抗菌药物说明书儿童用法用量存在较大差异，涉及3 个品种（注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用头孢呋辛钠、氟康唑氯化钠注射液）。见表5。

表5 三组外资和国产静脉用抗菌药物说明书中儿童用法用量差异比较

3 讨论

3.1 静脉滴注药品说明书中儿童用药信息标注率整体偏低

美国食品药品管理局颁布的《人用处方药和生物制品说明书儿科资料的指导原则》[8]和欧洲药品管理局颁布的《产品特性概要儿科信息的常见问题解答（第1 次修订版）》[9]均指出适用于儿童适应证的药品，儿童用药信息不仅标注在“儿童用药”项中，还相应的标注于“用法用量”“不良反应”等基本项中。而我国目前关于说明书中儿童用药信息标注要求的指导文件尚未出台，使儿童用药信息标注率偏低[10]。本研究结果显示，104 份静脉滴注药品说明书中儿童用药信息标注率整体偏低。其中“用法用量”项标注率低于50%，儿科医师用药缺乏参考，安全有效用药得不到保障，也是儿科超说明书用药的主要类型之一[11]。“注意事项”“药代动力学”“禁忌”“不良反应”“药理毒理”“药物过量”“药物相互作用”和“临床试验”中关于儿童用药信息标注率均低于35%，医务人员和患儿家属难以得到有效用药信息，与文献报道一致[12]。同时研究显示，外资企业的药品说明书中儿童用药信息标注率普遍高于国产药。期待国家早日出台有关法律法规和指导文件，加强说明书中儿童用药信息标注管理。

本调查结果显示，我院静脉滴注中成药说明书中儿童用药信息标注严重缺失，各项目标注率普遍低于西药。一定程度上反映了儿童使用静脉滴注中成药安全性得不到有力保障，另一方面也反映了在中成药研发领域中儿童用药的药动学、药效学等试验处于较低水平[13]。

3.2 “儿童用药”项用药信息标注严重缺失

儿童由于特殊的生理结构，对静脉滴注药品敏感性高，也容易引发不良反应[14-15]，因此“儿童用药”项对指导临床合理用药具有重要意义。本研究结果显示，“儿童用药”项下用药信息标注严重缺失，“儿童用药”详细标注率仅为33.65%，其他的标注内容缺乏指导性，如“尚不明确”“用于儿童的经验有限”“未进行该项实验且无可靠参考文献”等模糊性描述。目前我国药品上市前儿童用药临床试验和上市后儿童用药再评价严重匮乏[16]。虽然2014 年我国出台了《关于保障儿童用药的若干意见》[17]，鼓励生产企业开展儿童用药临床试验，但是因受伦理学限制、受试者招募困难、临床试验机构数量少、成本高等因素影响，儿童用药临床试验仍处在较低水平[18-19]。在此现状下，药品监管部门应制订更加详细的规定和激励措施，激发生产企业的研发能力，并鼓励有条件的高校和科研机构参与研发。

3.3 说明书修订不及时

本研究结果显示，说明书最后修订时间距今3 年以上占50%，提示说明书更新滞后，与文献报道一致[20]。说明书修订不及时，导致上市后儿童用药信息未及时被采纳，例如《药品不良反应信息通报》第48 期对14 岁以下儿童使用喜炎平注射液所引发的药品不良反应进行了详细描述[21]，但目前该药说明书相关内容仍未及时更新。国内说明书修订的主体是药品生产企业，但尚缺乏药品上市后说明书监管的强制措施[22]，可参考美国《食品药品修正法案》出台相关法律法规，督促药品生产企业根据不良反应监测结果和药品的再评价等信息，及时修订说明书。

3.4 抗菌药物说明书中儿童用药剂量换算不规范

本研究结果显示，27 份抗菌药物药品说明书中，按体重折算15 份（55.56%），按年龄和体重折算9 份（33.33%）。然而，儿童体重存在较大差异，若单纯按照体重或年龄折算，儿童用药剂量可能偏大或者偏小，从而导致用药风险[23]。此外，儿童年龄划分无统一标准，部分年龄段儿童使用剂量缺少参考数据。如注射用头孢唑肟6 个月及6 个月以上的婴儿和儿童常用量：按体重1 次50 mg/kg，每隔6～8 h 1 次，但对其他年龄段的给药剂量并未给出。按年龄划分给药剂量时，可参考人民卫生出版社出版的《儿科学》（第8版）[24]对儿童年龄详细划分，实现精准给药。鉴于现状，药品监管部门应结合实际情况，确立不同药品说明书中更加准确的儿童给药剂量的计算方法，以确保儿童安全合理用药。

3.5 外资和国产静脉用抗菌药物说明书中儿童用法用量的差异

本研究发现三组外资和国产静脉用抗菌药物说明书中儿童用法用量存在显著差异，给医务人员用药以及用药指导带来了一定困扰，也给儿童用药安全带来隐患。近几年仿制药一致性评价相关政策密集出台，相关工作开展顺利，一致性评价要求仿制药和原研药品质量和疗效一致，但对已通过一致性评价药品说明书的修订未做强制要求[25]。建议药品监管部门出台相关政策，督促已通过一致性评价的药品生产企业及时修订说明书。