血清生长分化因子-15、白细胞介素6、降钙素原联合检测对慢性阻塞性肺疾病急性加重期诊断价值

郭伟伟， 章海荣， 曹 亮， 杜伯祥

南通大学第二附属医院1.重症医学科；2.麻醉科，江苏 南通 226000；3.南通市老年康复医院 麻醉科，江苏 南通 226001

慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)多由病毒、细菌感染所致，患者痰液粘稠，喘息、咳嗽咳痰等症状加重，临床病症较剧烈[1]。判断慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者病情程度，诊断AECOPD是实施有效救治的前提[2]。氧化应激、炎症介质及炎性因子均参与AECOPD患者气道炎症反应，血清生长分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)是反映机体应激的有效物质，白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)及降钙素原(procalcitonin，PCT)均参与机体炎症反应[3-4]。本研究旨在探讨GDF-15、IL-6及PCT联合检测对AECOPD的诊断价值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2018年1月至2021年1月收治的70例AECOPD患者(急性期组)、63例慢性阻塞性肺疾病稳定期患者(稳定期组)及同期于医院行健康体检者50例健康体检者(健康组)为研究对象。健康组受试者无慢性呼吸系统疾病、无重大外伤及手术史、无急性心肌梗死及急性冠脉综合征、无严重免疫缺陷及结缔组织疾病、无代谢系统性疾病及严重肝肾疾病。急性期组：男性46例，女性24例；年龄(68.13±10.61)岁，年龄范围58～79岁。稳定期组：男性45例，女性18例；年龄(67.79±10.79)岁，年龄范围54～80岁。健康组：男性36例，女性14例；年龄(69.41±11.03)岁，年龄范围50～79岁。3组受试者在性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：(1)COPD稳定期患者及AECOPD患者均符合《COPD诊断指南》[5]相关标准；(2)COPD患者经肺功能测定确诊，应用支气管舒张剂治疗后第 1 秒用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)<70%，确定不完全可逆性气流受限；(3)AECOPD患者病情超出日常状况呈持续恶化，短期咳嗽、咳痰、气短加重，痰量增多，呈脓性或黏液浓痰，伴炎症明显加重表现。排除标准：(1)合并其他慢性呼吸系统疾病者；(2)呼吸系统以外部位存在细菌感染者；(3)合并严重免疫缺陷性疾病者；(4)合并精神障碍者。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 AECOPD患者根据其入院时病情，应用不含激素类药物行常规治疗，治疗第2天给予布地奈德(澳大利亚Astra Zeneca有限公司)雾化，每次雾化15 min，每日2次，治疗7 d；稳定期COPD患者应用长效抗胆碱药物噻托溴铵粉剂(德国勃林格殷格翰制药公司)，每日1次，睡前吸入，剂量及疗程不限。

1.2.2 血清指标检测 所有研究对象入组时及AECOPD患者治疗7 d后，分别采集其空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心15 min，取上层血清置于eppendorf管，-20℃冰箱中保存。严格按照试剂盒步骤检测血清GDF-15、IL-6及PCT水平。其中，血清GDF-15酶联免疫分析试剂盒由武汉伊艾博科技有限公司提供，IL-6试剂盒购自德国罗氏诊断有限公司，PCT测定试剂盒(化学发光法)购自深圳市新产业生物医学工程有限公司。

1.2.3 BODE指数测定 BODE指数测定[6]包括4个项目：肺功能检查、6 min步行测试、体质量指数测定及改良英国医学研究理事会呼吸困难指数(modified British medical research council，mMRC)测定。BODE共分为4级，1级0～2分，2级3～4分，3级5～6分，4级7～10分，评分越高，疾病越严重。

1.3 观察指标 (1)比较急性期组、稳定期组及健康组受试者入组时血清GDF-15、IL-6、PCT水平及BODE指数。(2)比较急性期组患者治疗前、治疗7 d后血清GDF-15、IL-6、PCT水平及BODE指数。(3)分析患者血清GDF-15、IL-6及PCT水平与BODE指数间的相关性。(4)绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，分析GDF-15、IL-6、PCT及三者联合应用在诊断AECOPD中的价值，采用二元logistic回归分析联合预测因子。

2 结果

2.1 3组血清GDF-15、IL-6、PCT水平及BODE指数比较 健康组、稳定期组及急性期组受试者血清GDF-15、IL-6及PCT水平依次升高，3组间两两比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；急性组患者BODE指数明显高于稳定期组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组血清GDF-15、IL-6及PCT水平及BODE指数比较

2.2 急性期组患者治疗前、后血清GDF-15、IL-6、PCT水平及BODE指数比较 治疗前，急性期组患者GDF-15、IL-6、PCT水平及BODE指数分别为(2.63±0.43)μg/L、(96.64±22.13)ng/L、(2.16±0.14)ng/ml及(7.31±1.24)分；治疗后，急性期患者血清GDF-15、IL-6、PCT水平及BODE指数分别为(1.69±0.52)μg/L、(48.14±13.22)ng/L、(1.46±0.25)ng/ml及(4.29±0.67)分，较治疗前明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3 血清GDF-15、IL-6、PCT水平与BODE指数间的相关性分析 Pearson相关性分析提示，血清GDF-15(r=0.531、P=0)、IL-6(r=0.658、P=0)、PCT(r=0.441、P=0)与BODE指数均呈明显正相关(P<0.05)。

2.4 血清GDF-15、IL-6、PCT诊断AECOPD的价值分析 绘制ROC曲线发现，血清GDF-15、IL-6、PCT单独应用于AECOPD的诊断效能相似，三者联合应用的诊断效能(AUC=0.989，95%可信区间0.952～0.989)高于单独应用。见表2、图1。

表2 血清GDF-15、IL-6、PCT诊断AECOPD的价值分析

图1 血清GDF-15、IL-6及PCT诊断AECOPD的ROC曲线

3 讨论

COPD以气流受限为主要特征，疾病累及患者肺并可能引起全身不良反应[7]。AECOPD患者气道炎症反应更剧烈，咳嗽咳痰、喘息等病症加重，治疗难度较大，死亡风险较高[8]。有效评估COPD患者病情，诊断AECOPD，在指导临床治疗，改善患者预后方面具有重要意义。本研究结果显示，COPD患者血清GDF-15、IL-6及PCT水平均显著高于健康组，且急性期患者上述指标水平明显高于稳定期，提示血清GDF-15、IL-6及PCT可能参与COPD发病及病情发展，在诊断AECOPD中具有一定价值。

GDF-15主要由脂肪细胞、巨噬细胞分泌，属于转化生长因子-β超家族成员，可在一定程度上反映机体应激水平[9]。目前，有研究证实，血清高水平GDF-15可促进内皮细胞生长与血管生成，与心血管患者不良预后关系密切[10]。本研究发现，与健康组比较，COPD患者血清GDF-15水平明显升高，而与稳定期COPD患者比较，AECOPD患者血清GDF-15水平进一步上升，提示GDF-15可能参与AECOPD的发生。这可能与AECOPD患者机体炎症因子增多、氧化应激及缺氧环境刺激肺血管内皮细胞分泌大量GDF-15，从而导致血清GDF-15浓度增高有关[11]。BODE指数分别从生理性指标与功能性指标评价COPD患者病情程度，在预测患者预后中具有较高的敏感性。本研究结果显示，血清GDF-15水平与患者BODE评分呈明显正相关。另外，绘制ROC曲线提示，血清GDF-15在诊断AECOPD中的AUC为0.870，灵敏度、特异度分别为79.70%与86.90%。炎症介质及炎性因子共同参与COPD的发生与发展。其中，IL-6是COPD气道炎症中重要的炎症细胞，参与气道结构重塑与气道阻塞。此外，IL-6作为抗炎因子，其血清水平升高可提示机体感染症状[12]。有研究显示，IL-6参与COPD患者全身炎症反应[13]。本研究结果显示，与健康组比较，COPD患者血清IL-6水平明显升高，且急性期患者血清IL-6水平明显高于稳定期患者。Pearson相关性分析提示，IL-6与患者BODE指数呈正相关，绘制ROC曲线发现，IL-6在诊断AECOPD中的AUC为0.885，灵敏度、特异度分别为90.20%和78.10%，其诊断AECOPD的特异度较差，可能与机体其他病变因素亦可引起IL-6水平升高相关。PCT是降钙素的一个前肽糖蛋白，一般情况下仅由甲状腺分泌，在机体发生严重系统性感染时，除甲状腺外的其他组织亦开始分泌PCT，导致其血清含量升高[14-16]。本研究中，AECOPD患者血清PCT水平较健康组及稳定期组明显升高。Pearson相关性分析显示，血清PCT水平与患者BODE指数呈正相关，绘制ROC曲线提示，PCT在诊断AECOPD中具有良好的效能。本研究结果显示，GDF-15、IL-6和PCT三项指标联合检测的诊断效能(AUC=0.989，95%可信区间0.952～0.989)高于各指标单独检测。

综上所述，GDF-15、IL-6和PCT三项指标联合检测对AECOPD的诊断效能高于各指标单独检测，可为临床上制定治疗方案提供参考依据。但本研究纳入的样本量较小，今后需进行大样本量研究进一步验证。