新型冠状病毒对人类生殖系统的影响

茅欣怡，许钰薇，李文婧，马梲铫，丁之德

2020年2月11日，世界卫生组织（World Health Organization，WHO） 将新型冠状病毒肺炎命名为COVID-19，国际病毒分类委员会也正式将新型冠状病毒命名为SARS-CoV-2。截至2022年7月15日，全球累计COVID-19确诊病例557 917 904例，死亡病例6 358 899例[1]。COVID-19典型症状有发热、干咳和乏力，主要传播途径为经呼吸道飞沫和密切接触传播[2]。COVID-19主要侵袭人体呼吸系统，关于其对生殖系统的长远影响目前尚不清楚。现就COVID-19对人体生殖器官结构及功能、辅助生殖、育龄期人群的生殖意愿的影响，以及病毒疫苗对生殖系统的影响进行综述，以期为临床上进一步减轻或消除SARS-CoV-2感染后对生殖系统可能带来的危害提供依据。

1 SARS-CoV-2的生物学特性及感染人类机制

冠状病毒是一种圆形、有包膜的RNA病毒，大小约30 kb，直径为65～125 nm[3]，其可分为4个属：α、β、γ和δ[4]，SARS-CoV-2属于β冠状病毒属。Zhou等[5]通过全基因组测序发现SARS-CoV-2和严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）的序列基本一致，与其有79.6%的序列相似，与蝙蝠冠状病毒（BatCoV RaTG13）有96%的序列相似。

SARS-CoV-2含有3种结构蛋白：①刺突（spike，S）蛋白，一种突出于病毒包膜表面的跨膜糖蛋白，决定冠状病毒的多样性（diversity）和对宿主的嗜性（tropism）差异。其有2个亚基——S1和S2，病毒通过S1的受体结合域（receptor binding domain，RBD）识别并结合宿主细胞受体[6]；S2负责病毒和宿主细胞的膜融合。②膜（membrance，M）蛋白，帮助病毒组装和病毒-宿主相互作用。③包膜（envelope，E）蛋白，负责病毒形态结构的装配和传代[7]。

SARS-CoV-2和SARS-CoV在人体内识别相同的受体即血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）[6]。ACE2在肺、心、肾和小肠等组织均有表达，病毒通过S蛋白的RBD结合ACE2的肽酶域（peptidase domain，PD）进入宿主细胞。比较SARSCoV-2-RBD和SARS-CoV-RBD与ACE2的相互作用界面后发现，两者之间存在的序列变异和构象偏差既可能加强也可能减弱病毒与ACE2的亲和力[8]。此外，宿主细胞膜上跨膜丝氨酸蛋白酶2（transmembrane serine protease 2，TMPRSS2）的存在对病毒成功感染宿主细胞至关重要，该蛋白酶可裂解ACE2的羧基末端，间接增强S蛋白活性以驱动病毒进入宿主细胞[9]。

2 SARS-CoV-2对生殖器官结构及功能的影响

2.1 对男性生殖系统的影响

2.1.1 SARS-CoV-2影响男性生殖系统的分子基础SARS-CoV-2的功能性受体ACE2是肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）的关键组成部分，酶解血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）生成的七肽Ang（1～7）。SARS-CoV-2感染宿主后通过下调宿主细胞ACE2的表达影响RAS，使AngⅡ表达增加，加重炎性反应[10]。研究证实，SARS-CoV-2的受体ACE2在不同的睾丸细胞，如精原细胞、间质细胞（Leydig cells）和支持细胞（Sertoli cells）上均呈高表达[11]。研究发现正常男性睾丸中ACE2的表达水平和年龄有一定的相关性，30岁男性ACE2表达水平最高，20岁其次，60岁最低[12]。由于ACE2在男性生殖系统中的表达水平远高于女性生殖系统，因此睾丸比卵巢可能更容易受到SARS-CoV-2感染带来的危害。

2.1.2 对下丘脑-垂体-性腺（hypothalamic-pituitarygonad，HPG）轴功能的影响Ma等[13]比较COVID-19男性患者（119例）和年龄匹配的对照组男性（273例）血清性激素水平发现2组睾酮水平相似，但COVID-19组黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平较高，睾酮/LH和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）/LH比值显著降低。一项纳入24例感染SARS-CoV-2男性患者且有COVID-19大流行前1年检测过的血清总睾酮水平的队列研究发现，患者血清总睾酮水平从感染前的（458±198）ng/dL显著下降到感染时的（315±120）ng/dL，并且随着血清总睾酮水平的降低，进入呼吸重症监护病房（intensive care unit，ICU）的比例和死亡率均显著增加[14]。Rastrelli等[15]调查了因感染SARS-CoV-2入住ICU的男性患者激素水平，发现临床症状的恶化常伴随睾酮水平的进行性降低和LH水平的升高。这些研究可证明SARS-CoV-2感染可以造成血清总睾酮水平降低，在激素水平上影响睾丸功能，而LH的升高和FSH/LH比值的降低也反映了HPG轴的负反馈机制改变了促性腺激素的水平。

2.1.3 对睾丸功能的影响睾丸作为SARS-CoV-2攻击的靶标，病毒感染后对男性生育力有潜在的不利影响。Yang等[16]发现虽然因罹患COVID-19死亡的患者睾丸组织中90%未能检测出SARS-CoV-2，但患者生精小管有明显损伤，即支持细胞肿胀，间质细胞减少，间质轻微炎症浸润。Pan等[17]研究发现19%的COVID-19男性患者在确诊前后出现阴囊不适，提示可能存在病毒性睾丸炎。因此，SARS-CoV-2感染引起的炎症和免疫反应可能是影响睾丸功能的重要因素之一。

2.1.4 对精子质量的影响目前对于SARS-CoV-2是否存在于精液中仍有争议。有研究收集了38例SARS-CoV-2感染患者的精液样本进行检测，结果显示6例（15.8%）为SARS-CoV-2阳性；其中15例急性期患者中有4例阳性，23例康复期患者中仍有2例精液中存在SARS-CoV-2[18]。然而，另一项研究发现感染SARS-CoV-2康复1个月后的34例患者精液中均未检出病毒[17]。Best等[19]的前瞻性观察研究采集了30例COVID-19康复男性患者的精液样本（SARSCoV-2阳性后11～64 d），发现与年龄匹配的未感染SARS-CoV-2男性相比，感染过SARS-CoV-2男性精液中总精子数较少（P=0.002 4）。需要注意的是，除了病毒的直接侵袭和破坏外，其他因素如发热、炎症、氧化应激和药物等也可能影响精子的质量[20]。

2.2 SARS-CoV-2对女性生殖系统的影响

2.2.1 SARS-CoV-2影响女性生殖系统的分子基础研究证实SARS-CoV-2的受体ACE2在输卵管、卵巢、子宫、宫颈、阴道及胎盘中均有表达[11,21]。在女性生殖系统中，ACE2、AngⅡ和Ang（1～7）共同调节卵泡发育和排卵，调节黄体血管生成和变性，同时还影响子宫内膜组织和胚胎发育的规律性变化[21]。

2.2.2 对育龄期妇女的影响研究表明，严重的急性SARS-CoV-2感染可改变HPG轴功能，减少内源性雌激素和黄体酮的产生[22]。Jing等[21]通过数据库分析发现ACE2在卵巢和卵母细胞中表达较高，提示卵巢和卵母细胞可能是SARS-CoV-2作用的潜在靶点。迄今为止，关于COVID-19对女性患者性激素水平和卵巢功能影响的研究较少，仍有待长期观察。

2.2.3 对孕产妇及胎儿的影响研究表明，孕产妇罹患COVID-19的临床结局与普通人群无异[23]。加拿大一项针对2020年3—8月全国孕产妇的研究发现，所有感染SARS-CoV-2的孕妇都恢复良好[24]。但也有研究表明感染SARS-CoV-2有可能导致不良妊娠结局。Villar等[25]队列研究纳入706例COVID-19孕妇和1 424例未感染SARS-CoV-2的孕妇，发现妊娠期感染SARS-CoV-2与不良妊娠结局密切相关，包括子痫前期/子痫、孕妇严重感染、死亡、早产及新生儿重症发病率增高。另一方面，COVID-19也被证实与部分母胎并发症有关，如胎儿窘迫、胎儿生长受限等[26]。

SARS-CoV-2存在由母体垂直传播给胎儿的风险。多项针对SARS-CoV-2阳性产妇与新生儿的相关研究发现，新生儿出生后出现呼吸道和胃肠道症状或在新生儿鼻咽中检测到病毒，但这些研究均未对胎盘、羊水与脐带血进行检测以证实垂直传播的存在[27]。还有研究发现在SARS-CoV-2阳性孕妇妊娠13周流产的新生儿肺和肾脏组织以及胎盘中均检测到SARS-CoV-2 核衣壳蛋白、病毒RNA 以及与SARS-CoV-2大小一致的冠状病毒颗粒，这进一步证实妊娠前3个月内感染SARS-CoV-2存在垂直传播的可能性[28]。此外，已在多例COVID-19孕产妇所分娩血清病毒阴性的新生儿中发现抗SARS-CoV-2 IgG和IgM[29]。

目前，尚无明确的证据表明母乳喂养会造成SARS-CoV-2的传播[29]，也无数据显示剖宫产能降低COVID-19产妇SARS-CoV-2垂直传播的风险[30]。虽然研究表明从母体到婴儿的病毒传播率很低[31]，但新生儿感染的真实概率仍有待观察。

3 SARS-CoV-2对临床辅助生殖的影响

辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）对患者的治疗时间较长，这将使不育夫妇面临更大的感染和感染后传播风险[32]。SARS-CoV-2感染对ART本身带来的影响甚微。一项针对2020—2021年开始ART治疗且感染SARS-CoV-2女性的研究表明，短期病毒感染不会影响ART周期的治疗结果，如卵母细胞数、卵母细胞成熟率、受精率、优质胚胎数和临床妊娠率，但在感染病毒180 d后可能会对卵母细胞数量带来长期负面影响[33]。武汉同济生殖医学专科医院针对2020—2021年所有接受ART治疗患者的研究发现，没有证据表明无症状或轻度SARSCoV-2感染史可能对女性生育力、胚胎实验室结果或ART治疗的临床结果产生负面影响[34]。同时，Kolanska等[35]前瞻性观察研究也发现，轻度SARS-CoV-2感染对抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平无显著影响，表明轻度SARS-CoV-2感染不影响患者的卵巢储备。

COVID-19疫情期间开展ART应高度重视卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的影响。COVID-19患者如在促排卵期间出现OHSS，则会增加肺部与肾脏并发症的发生风险[36]。所有治疗指南都明确指出，应在刺激卵巢的促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激发步骤中采用GnRH拮抗剂作为预防措施，以最大限度地减少患者OHSS发生率、住院率和ICU入住率[32]。然而也有研究提出，考虑到SARS-CoV-2感染时的血液高凝状态可能会增加卵巢刺激过程中血栓的发生风险，相比传统应用的GnRH拮抗剂，建议预防性使用低分子肝素[37]。

应该指出的是，COVID-19对孕产妇及胎儿未知的影响也是制约ART开展的重要因素之一。考虑到缺乏大量的临床数据，以及现有数据大多来自小样本的研究，不能排除COVID-19对生育产生严重影响的风险。此外，发热在SARS-CoV-2感染中非常常见。在接受体外受精的女性患者中，SARS-CoV-2感染引起的发热会对卵泡发育和卵巢雌二醇的分泌产生负面影响，而男性患者发热可在50～70 d内短暂损害精子发生和精子参数（如精子计数、活力和DNA完整性）[38]。因此，接受抗逆转录病毒治疗的患者、配子捐赠者和SARS-CoV-2感染急性期/康复期病毒携带者应避免参与任何生育计划。

4 SARS-CoV-2疫苗对生殖的影响

自COVID-19爆发以来，世界各国加速了SARSCoV-2疫苗（以下简称新冠疫苗）的研发、批准和生产。新冠疫苗普及后，其不良反应的报道也层出不穷，这进一步加强社会对注射新冠疫苗安全性的关注。调查显示，担忧疫苗会导致不孕不育是育龄期人群犹豫或拒绝接种疫苗的主要原因之一[39]。研究表明，BNT162b2和mRNA-1273疫苗影响生殖的概率极小[40]，但仍需要更多的研究证实这一结论。

4.1 疫苗介绍目前，欧盟批准了两类抗SARSCoV-2疫苗在市场上出售，即mRNA疫苗（辉瑞公司生产的BNT162b2和莫德纳公司生产的mRNA-1273）和病毒载体疫苗（阿斯利康公司生产的AZD1222和杨森制药生产的JNJ-78436735）。此外，我国已有5个生产企业生产的新冠疫苗被批准附条件上市或紧急使用，这些疫苗分别是由北京科兴中维生物技术有限公司、北京生物制品研究所有限责任公司和武汉生物制品研究所有限责任公司生产的灭活疫苗，康希诺生物股份公司生产的腺病毒载体疫苗，安徽智飞龙科马生物制药有限公司生产的重组亚单位疫苗[41]。

机体注射mRNA疫苗后，疫苗中被脂质纳米颗粒包裹的病毒mRNA进入体细胞内，病毒RNA被解码后可被机体自身的核糖体翻译合成S蛋白，S蛋白随后被运输至细胞表面，从而诱导机体免疫系统生成特异性抗体。病毒载体疫苗和mRNA疫苗作用机制相似，通过激活免疫系统产生特异性抗体，从而预防病毒侵入机体[42-43]。

4.2 疫苗对男性生殖的影响目前，暂无研究数据表明mRNA疫苗会对男性性欲、睾丸功能、精子活力产生不良影响。Safrai等[44]研究显示，育龄期男性在注射两针疫苗前后精子参数（精液量、精子浓度、运动精子数量）均无显著变化。该结果表明，由于mRNA疫苗只含mRNA，不含活病毒，因此疫苗对精子参数的影响不大。调查显示，仅约16%的男性在接种第2针BNT162b2后会在短时间内出现精子数减少，这与疫苗引起的免疫反应有关，但不会产生长期影响。此外，mRNA疫苗可降低男性睾丸、附睾炎症的发病率。Carto等[45]的一项研究调查了已批准的新冠疫苗与接种疫苗后1～9个月内发生睾丸炎和附睾炎之间的相关性，结果表明，在接种过疫苗的男性中睾丸炎和附睾炎发病率明显降低。

4.3 疫苗对女性生殖的影响接种BNT162b2对女性性交过程（mating performance）、生育力（fertility）、卵巢和子宫功能、哺乳及哺乳结束后婴儿的生存、生长、身体发育或神经功能发育均无不良影响。研究者将接种BNT162b2的女性与未接种的女性进行对照研究发现，2组女性的平均月经周期、与伴侣同居状况、性交指数（mating index）、生育指数和妊娠率均无显著差异[46]，且接种BNT162b2前后卵巢中的成熟卵母细胞数量也无差异[47]。上述研究表明BNT162b2不会影响女性的月经周期、性交行为和性欲。Bentov等[48]也发现感染过SARS-CoV-2且痊愈的女性、未感染过病毒且未接种疫苗的女性以及未感染过病毒且接种疫苗的女性在辅助生殖周期中的卵泡功能均无差异。

此外，一些研究显示，孕妇接种疫苗后，出现皮疹、发热和严重疲劳的比例与未妊娠妇女相似，产科并发症（包括子宫收缩、阴道出血和胎膜早破）的发生率也极低[49]，接种疫苗组和未接种疫苗组的新生儿并发症发病率亦无差异[50]。更为重要的是，病毒感染后与接种疫苗后产生的母乳抗体均可保护新生儿免受病毒感染[51]。

5 SARS-CoV-2对心理和生殖意愿的影响

调查表明，COVID-19大流行显著提高了孕妇抑郁和焦虑水平。这提示为孕妇及其家庭提供心理治疗等社会支持的重要性，反之则会增加妊娠期间不良事件的发生率，对母体和胎儿均会造成不良影响[52]。对于不孕不育的患者而言，尽管存在感染SARS-CoV-2的风险，并且了解妊娠期间感染SARS-CoV-2会对母体和胚胎产生潜在影响，然而，半数不孕不育患者依然认为暂停治疗缺乏合理性，如果条件允许，大多数患者仍会选择恢复生育治疗[53]。同时，疫情造成了巨大的经济损失，很多家庭抚养孩子的负担加重，这导致了短期内育龄期夫妇生育意愿的下降，而疫情和社会经济的长期不确定性也使得育龄期夫妇在生育问题上产生犹豫[54]。

6 结语与展望

SARS-CoV-2对人类生殖系统产生一定的影响，尤其对男性生殖健康带来诸多危害，如睾丸炎、精子质量下降等，而其对于女性生殖健康及孕产妇的影响还缺乏明确的研究证据，尤其是对SARSCoV-2感染后出现的长期并发症（如不孕症）的研究较少。因此，对COVID-19患者进行长期随访对于ART的顺利开展等有一定的临床意义。需要指出的是，尚未见现阶段普及接种的SARS-CoV-2疫苗对生殖系统产生不良影响，但COVID-19引起的其他问题如育龄期人群的生殖意愿等心理健康问题同样也值得进一步关注。此外，SARS-CoV-2对生殖系统的侵袭还应关注患者感染之后的生活质量，比如睾丸持续性不适、性生活不和谐、病毒的性传播和垂直传播等。持续跟踪和评估感染SARS-CoV-2患者的生殖器官功能，可以使临床更早预防和干预患者生育力下降的可能。同时也应建立相关动物模型以及分析更多临床标本来探究SARS-CoV-2感染与生殖系统损伤的根本原因。