中西医结合治疗卵巢储备功能减退患者成功妊娠二例并文献复习

张玙，夏天

卵巢储备功能是指卵巢内卵泡的数量及其生长、发育成熟至可受精卵母细胞的能力，是反映女性生育潜能的重要标志。年龄与卵巢功能密切相关，决定了女性的生育力。近来，我国女性推迟生育计划的趋势愈加明显，越来越多的女性因卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）引起不孕，其自然妊娠率仅为5%～10%[1]，提高DOR患者的生育力是临床医师致力解决的一大难题。不同患者个体间和同一个体不同时期间的状态又存在差异，因此，对高龄的不孕症患者尽早评估卵巢储备功能，为其提供合理的个体化的中西医结合治疗方案，具有重要意义。现将天津中医药大学第一附属医院（我院）生殖中心用中医药配合患者外院的西医治疗综合治疗DOR患者成功妊娠2例报告如下。

1 病例资料

1.1 病例1女，35岁，因继发性不孕、DOR，于2018年5月11日就诊于我院门诊要求中医药助孕治疗。患者孕1产1，2011年5月6日在外院足月剖宫产一女活婴，现体健。患者14岁初潮，既往月经周期25 d，经期6～7 d，量中，色红，有血块，痛经。于2018年2月开始出现月经紊乱，经量减少，周期延长。2016年8月3日外院查抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）0.06 ng/mL；2016年11月1日月经第2天外院查基础性激素示：卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）12.75 IU/L，黄体生成素（luteinizing hormone，LH）2.69 IU/L，雌二醇（estradiol，E2）＜110 pg/mL；2017年外院行输卵管造影示双侧输卵管通畅，甲状腺功能减退，长期服用优甲乐12.5 μg/d，甲状腺功能控制平稳。

患者就诊当天行经阴道超声（月经第6天）示：子宫后位，大小49 mm×39 mm×41 mm，内膜厚度为8.5 mm，内膜形态分型为A型，左侧卵巢21 mm×15 mm，其内可见1～2个窦卵泡，未见优势卵泡；右侧卵巢大小31 mm×18 mm，其内可见3～4个窦卵泡，最大卵泡13 mm×12 mm，直肠子宫陷凹积液10 mm。确诊继发性不孕、DOR。自述自产后开始脱发，双眼干涩，左眼压增高，精神紧张易惊恐，头昏沉，易心慌、焦虑、胸闷及烘热汗出，自汗伴带下量增多，偶见夜间遗尿等症状。纳可，寐欠佳，偶见失眠，二便调，大便黏滞。西医诊断为继发性不孕，中医辨病辨证为不孕症-肝肾阴虚证，我院给予中药治疗。卵泡期方用：菟丝子30 g、枸杞子10 g、续断10 g、杜仲10 g、山萸肉10 g、何首乌15 g（滋补肝肾为君），党参15 g、麦冬20 g、五味子6 g、柴胡10 g、龙骨20 g、牡蛎20 g（滋阴潜阳为臣），酸枣仁20 g、山药20 g（健脾安神为佐），黄柏6 g（清热调和诸药为使），水煎服，200 mL/次，每日2次，服用7 d。黄体期方用：淫羊藿15 g、巴戟天10 g、党参15 g、杜仲15 g、覆盆子15 g、山萸肉10 g、熟地20 g（滋阴益肝肾，于阴中求阳为君），山药20 g、茯苓15 g、炒白术10 g、炒芡实20 g（健脾祛湿为臣），五味子6 g、浮小麦30 g、柏子仁15 g（敛汗安神为佐），知母10 g、黄柏10 g（清热调和诸药为使），水煎服，200 mL/次，每日2次，服用14 d。本院予西药：维生素C 100 mg/d、脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）50 mg/d、辅酶Q10 100 mg/d联用保养卵巢功能，当周期调整月经周期，下周期监测卵泡情况备孕。

2018年6月2日复查AMH 0.36 ng/mL，2018年6月9日（月经第10天）行经阴道超声示：内膜厚度为8.8 mm，内膜形态分型B型，血流2级；左侧卵巢内可见3～4个窦卵泡，未见优势卵泡；右侧卵巢内可见3～4个窦卵泡，最大为17 mm×16 mm。该周期示有优势卵泡，内膜状态良好，故指导同房试孕。中药方用：菟丝子30 g、续断10 g、杜仲15 g、枸杞子10 g（滋补肝肾为君），生黄芪20 g、麦冬20 g、五味子6 g、沙苑子10 g、茯苓15 g、炒白术10 g、炒芡实20 g、山药20 g（健脾养阴为臣），菊花10 g、黄柏10 g（佐制全方热性），藿香5 g、炙甘草6 g（化湿调和诸药为使），水煎服，200 mL/次，每日2次，服用14 d。我院经阴道超声监测排卵后3 d开始口服地屈孕酮10 mg，每日2次，连服10 d，补充黄体功能，旨在帮助受精卵着床。

2018年7月3日（末次月经2018年5月31日，当周期自然受孕），患者停经34 d，查血人绒毛膜促性腺激素β亚单位（β-hCG）1 418 IU/L，孕酮26.5 ng/mL，自述无腹痛、无阴道出血，大便不成形。我院医嘱：地屈孕酮继续服用以支持黄体；中药方用：菟丝子30 g、槲寄生15 g、续断10 g、杜仲10 g、枸杞子10 g（固肾安胎为君），生黄芪20 g、麦冬20 g、五味子6 g、茯苓10 g、炒白术15 g、山药20 g、炒芡实20 g、陈皮10 g（健脾养阴为臣），沙参10 g、浮小麦30 g（清热育阴敛汗为佐），黄柏10 g、炙甘草6 g（清热调和诸药为使），水煎服，200 mL/次，每日2次，服用14 d。2018年7月21日于我院行经阴道超声可见胎心胎芽。2018年8月28日于我院产科行彩色超声示妊娠相当于12+5周，颈后透明层厚度1.2 mm，羊水深25 mm。患者妊娠期平顺，2019年3月于外院足月顺产一女婴，现体健。

按：本例患者DOR合并甲状腺功能减退，小剂量药物控制甲状腺功能平稳，考虑患者主要是由于产后气血两虚，调养不当，又先天肝肾不足，精神紧张，气机失于调达，而致精亏血少、阴虚内热、清阳不升、浊阴不降；肾精亏虚，经血不足，冲任血海匮乏，以致肾-天癸-冲任-胞宫的生殖轴失衡，冲任虚衰，不能摄精则难以再次受孕；肝气郁结，气机不畅，疏泄失司，冲任不能相资而无子，中医诊断为不孕症，肝肾阴虚证，肾虚精亏、冲任失调是发病的根本，肝郁气滞为患者兼证。故而试孕前及试孕当周期调理，基于女性月经周期规律，用药以补肾填精、滋阴健脾为本，兼以安神、清肝、祛湿；成功妊娠后用药以固肾安胎为本，兼以健脾、养阴、清热，最终成功妊娠分娩。

1.2 病例2女，30岁，因原发性不孕、子宫内膜异位症及DOR，于2018年6月30日就诊于我院门诊要求在外院行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVFET）前中医综合调理。患者平素大便不成形，舌暗体胖苔白，脉沉细，尺部脉弱。患者初婚4年，孕0产0。患者13岁初潮，平素月经规律，月经周期28～30 d，经期7 d，量中，色红，有血块，痛经。2015年2月于外院行腹腔镜下双侧卵巢巧克力囊肿剥除术，术中见左侧卵巢平均直径9 cm，右侧卵巢平均直径3 cm，术后予促性腺激素释放激素激动剂治疗6个周期后，自然试孕未妊娠。2018年4月外院行输卵管造影示右侧输卵管不通，左侧输卵管远端粘连。2018年6月16日于外院生殖中心查基础性激素示FSH升高，AMH 0.07 ng/mL，经阴道B超示：左侧输卵管积水？卵巢巧克力囊肿复发？2018年6月25日于外院生殖中心因配子运输障碍、DOR行IVF-ET自然周期取卵1枚，未配成。

患者就诊我院后叙述病史较为详述，确诊为原发性不孕症，子宫内膜异位症，右侧输卵管堵塞；疑诊左侧输卵管积水？卵巢巧克力囊肿复发？中医诊断为不孕症-脾肾阳虚证，建议患者继续行IVF-ET助孕，同时配合中西医结合治疗，调整周期，改善体质。我院予中药配合针刺综合治疗，中药方用：淫羊藿15 g、续断10 g、杜仲10 g、茯苓15 g、炒白术10 g（补肾健脾为君），黄芪20 g、麦冬20 g、五味子6 g、当归6 g、川芎10 g、三七粉3 g（冲服）、延胡索15 g（益气养阴、活血止痛为臣），炒薏苡仁20 g、藿香10 g（化湿蠲浊为佐），丹皮10 g、黄柏10 g（清热调和诸药为使），水煎服，200 mL/次，每日2次，服用7 d；联合醒脑开窍针刺法，方用：主穴为气海、关元、天枢、中极（引气归元），下脘、足三里、三阴交（健脾和胃补虚），子宫、卵巢（调经止带助孕）。我院予西药：维生素C 100 mg/d、维生素E 100 mg/d、DHEA 50 mg/d联用保养卵巢功能。

2018年7月17日于外院自然周期取卵失败，取卵后尿频，大便黏，不成形，表明肾阳进一步受损以致虚弱，建议患者中医综合治疗调整2个月经周期后再行IVF-ET，我院予中药方剂：鹿角霜10 g、巴戟天10 g、续断10 g、杜仲10 g（温肾助阳为君），木瓜10 g、炒麦芽10 g、麦冬10 g、炒薏苡仁10 g、藿香10 g（健脾化湿为臣），柴胡10 g、酸枣仁20 g（疏肝、敛神为佐），黄柏6 g、生甘草6 g（清热调和诸药为使），水煎服，200 mL/次，每日2次；配合醒脑开窍针刺法调经助孕（非经期针刺，3次/周），中药灌肠健脾祛湿以局部改善盆腔环境（非经期灌肠，1次/d）。

患者末次月经2018年9月22日，于外院自然周期使用注射用人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）促排卵行IVF-ET，我院卵泡期方用：鹿角霜20 g、生黄芪30 g、续断10 g、杜仲10 g、补骨脂10 g（温肾健脾为君），茯苓15 g、炒白术10 g、炒薏苡仁20 g、炒芡实20 g、藿香10 g（健脾化湿为臣），鳖甲20 g、牡丹皮10 g、三七粉1.5 g（冲服）（滋阴清热、活血散结为佐），黄柏6 g、炙甘草6 g（清热调和诸药为使），水煎服，200 mL/次，每日2次，服用14 d；外院2018年10月31日取卵2枚，配成优质胚胎2枚，2018年11月2日移植优质胚胎2枚，我院黄体期方用：鹿角霜20 g、槲寄生10 g、续断10 g、杜仲10 g、阿胶珠10 g（滋肾安胎为君），生黄芪30 g、麦冬20 g、五味子6 g（益气养阴为臣），茯苓10 g、炒白术10 g、砂仁6 g（后下）、炒麦芽15 g、炒芡实15 g、藿香10 g（醒脾化湿为佐），黄柏6 g、炙甘草6 g（清热调和诸药为使），水煎服，200 mL/次，每日2次，服用14 d。外院2018年11月17日，移植后15 d，查血β-hCG＞1 500 IU/L，我院中药继续予以固肾安胎，上方减鹿角霜、五味子、黄柏，加菟丝子30 g，水煎服，200 mL/次，每日2次，服用14 d。

2018年12月1日，移植后29 d，我院B超示双胎，均见胎心，但有阴道少量出血，色鲜红，中药予固肾安胎止血，方用：菟丝子30 g、槲寄生15 g、生黄芪30 g、续断10 g、杜仲15 g（固肾安胎为君），覆盆子10 g、苎麻根30 g、墨旱莲20 g、女贞子15 g、棕榈炭10 g（安胎、清热、止血为臣），砂仁6 g（后下）、茯苓10 g、炒白术10 g、藿香5 g（醒脾化湿为佐），黄柏6 g、炙甘草6 g（清热调和诸药为使），水煎服，200 mL/次，每日2次，服用14 d。患者妊娠期平顺，于2019年7月于外院剖宫产2男婴，现体健。

按：本例患者既往患有卵巢巧克力囊肿（子宫内膜异位囊肿），于外院治疗后期待妊娠未孕；于我院就诊前，在外院诊治发现DOR，输卵管一侧不通、另一侧远端粘连，且疑诊输卵管积水、巧克力囊肿复发，临床首选IVF-ET治疗未能成功妊娠。考虑患者病情复杂、不孕时间较久，素体肾阳虚弱，术后伤肾中精气，脾虚失运，水湿浸淫，寒湿内停，气机阻滞，成痰瘀互结之势，不能启动氤氲乐育之气而致不孕。中医诊断为不孕症-脾肾阳虚证，中药治以温肾健脾、调补冲任，兼以化湿蠲浊、活血止痛，针刺醒脑开窍法以振奋阳气、补肾健脾，通瘀疏络、调经助孕。取卵失败后出现尿频、大便黏滞不成形等脾肾阳气受损的临床表现，建议患者中医综合治疗2个月经周期后再行IVF-ET，中药调理以温肾健脾、助阳化湿为基本治法；IVF-ET当周期，配合取卵移植周期特点进行中药治疗，根据肾-天癸-冲任-胞宫轴的生理特点，在卵泡期予以益肾填精、健脾化湿为主，兼以滋阴清热、活血祛瘀，黄体期予以滋肾健脾安胎，处方围绕“肾虚、冲任失调”为病之根本，总领益肾、调冲任之治法，兼顾肾、脾、肝三脏腑，平衡阴阳，配合针刺和中药灌肠多种治疗手段，个体化调节患者体质及身心状态，最终成功妊娠分娩。

2 讨论

目前国际上对DOR尚无统一的诊断标准，参考2022年中国卵巢储备功能减退临床诊治专家共识[2]和2011年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）对体外受精卵巢刺激“不良反应”定义的共识——博洛尼亚标准：DOR者窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）＜5～7个，AMH＜0.5～1.1 ng/mL，FSH＞10 IU/L[3]，本文2例均可诊断为DOR。本文2例患者不孕的主要原因是DOR，此外还分别合并有甲状腺功能减退症、子宫内膜异位症，且AMH水平属临床极低水平，自然妊娠难度较大，属难治性案例。病例诊治过程中，在常规西医治疗的基础上运用中医综合疗法，如口服中药、针刺、灌肠，着眼于DOR所致不孕症的根本病机在于“脾肾两虚、冲任失调”，兼有阴虚、肝郁、湿浊、血瘀等，基于女性月经周期规律，根据患者病情特点遣方用药，以补肾健脾、调补冲任为基本治法，兼以滋肾育阴、疏肝解郁、化湿蠲浊、活血化瘀等，有针对性地制定了个体化诊疗方案，将中西医各自的优势互补，以求用最高效的方法帮助患者提高自然妊娠的可能性及辅助生殖技术的成功率，最终满足抱婴回家需求。

西医对DOR的主要治疗方式是远离有害的环境或毒物、有家族史的高危人群尽快妊娠或及时进行生育力保护、自身免疫系统疾病患者可应用自身免疫抑制剂，此外最常应用的药物治疗手段就是人工激素周期替代疗法和诱发排卵[4]，如用芬吗通、克龄蒙等药物。值得注意的是，本文2例患者为了提高受孕可能，使用了DHEA、辅酶Q10、维生素E联合应用的方案保护患者的卵巢功能，为自然受孕提供可能性，这种联合应用常见于各生殖中心因DOR而行辅助生殖技术的患者，可协同改善高龄女性的卵巢储备，提高DOR患者的临床妊娠率，降低流产率[5-8]。自古众多医家在《黄帝内经》、《医宗金鉴》、《傅青主女科》、《医林改错》等著作中对该病的病因病机分析无不从肾虚、肝郁、脾虚而论，中药治疗DOR多以补肾为主，佐以健脾、活血、疏肝、清心[9]；中医药改善卵巢储备功能具有独特的优势，现代研究表明中药配合人工激素周期替代疗法治疗DOR较单用西药效果更佳[10]，中药可以改善DOR患者的卵巢储备功能、增加其妊娠的可能[11]；文中综合疗法中的针刺疗法，相关研究也证实其可以改善DOR患者的卵巢储备功能及其IVF-ET的妊娠结局[12-13]。

综上所述，DOR患者生育潜能虽低，但仍有自然妊娠的可能性，利用DHEA联合维生素E和辅酶Q10作用于女性生殖内分泌系统，提高DOR女性卵巢功能，并充分发挥中医药辨证论治的个体化治疗以及毒副作用小、效用时间长、治疗手段多样化等优势，本文病例的成功提示中西医结合具有提高DOR患者自然妊娠的可能性，并且可以提高IVF-ET妊娠率。但其中具体机制还有待进一步研究和验证，为远期多中心、大样本量的临床数据研究提供思路。