针刺联合氟哌噻吨美利曲辛片治疗卒中后抑郁的疗效及对患者血清单胺类神经递质和神经营养因子的影响※

刘永阔 秦丽娜 蔡渊斌 王子未

(1.北京中医药大学2021级博士研究生，北京 100029；2.北京中医药大学第三附属医院康复科，北京 100029；3.上海中医药大学附属普陀医院麻醉科，上海 200062)

卒中又称脑血管意外，是以脑部出血性损伤或缺血症状为主要临床表现的疾病，具有高致残率和高致死率，尽管目前血管介入、去骨瓣减压术及开颅血肿切除等技术水平的提升，能一定程度上提高卒中患者的抢救成功率，但因脑组织内细胞不可避免的损伤，因此会遗留不同程度的并发症和后遗症[1-2]。除常见的躯体障碍、语言障碍、认知功能障碍外，卒中后抑郁(post-stroked depression，PSD)发病率逐年增高，其使患者神经功能恢复迟缓，严重影响病后康复和生活质量[3]。PSD的发生主要与神经功能损伤相关，既往研究指出神经损伤越严重，PSD发病的几率越高，PSD的发病机制多与血清5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)等单胺类神经递质及脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)等神经营养因子密切相关[4]。PSD治疗早期多采用选择性5-HT再吸收抑制剂，目前更推荐联合制剂，虽然联合用药提高了临床治疗效果，但停药后仍会出现一些不良反应[5]。2020年8月至2021年7月，我们在氟哌噻吨美利曲辛片治疗基础上应用针刺治疗PSD 36例，并与单纯应用氟哌噻吨美利曲辛片治疗36例对照，观察临床疗效及对患者血清单胺类神经递质和神经营养因子的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部72例均为北京中医药大学第三附属医院脑病科门诊PSD患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组36例，男23例，女13例；年龄50～72岁，平均(58.58±4.5)岁；病程1～3个月，平均(1.1±0.4)个月；发病原因：脑出血13例，脑梗死23例。对照组36例，男22例，女14例；年龄52～75岁，平均(57.25±3.1)岁；病程1～3.5个月，平均(1.2±0.5)个月；发病原因：脑出血15例，脑梗死21例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 ①明确的卒中病史。②卒中后出现抑郁表现[6]；抑郁程度划分依据汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分[7]：无抑郁症状<8分，轻度抑郁8～20分，中度抑郁21～35分，严重抑郁>35分。③根据《中医内科病证诊断疗效标准》[8-9]，中风诊断标准以晕仆、半身麻木或不遂、口眼斜、口不得语等为主症，多有先兆，临床分为中经络和中脏腑，且根据中医“郁病”的诊断标准，以持续性情绪低落为主症，兼有思想消极、睡眠障碍、兴趣缺失、行为缓慢等伴随症状。

1.2.2 纳入标准 符合上述中医、西医诊断标准；年龄20～78岁，性别不限；HAMD评分为8～20分；本研究经北京中医药大学第三附属医院医学伦理委员会批准，患者及家属自愿签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 发生卒中前已被诊断为焦虑、抑郁等精神障碍；对本研究用药过敏者；因其他原因导致的继发性抑郁；心、肝、肾严重功能障碍及其他器质性疾病；既往有其他精神疾病病史；近3个月内口服抗抑郁药物治疗或接受其他干预方法；认知功能严重损害，意识障碍，言语或语言功能障碍不能配合治疗；哺乳期或妊娠期妇女；晕针、不能耐受针刺者。

1.3 治疗方法 考虑患者病情恢复及伦理要求，2组患者均予基础治疗，包括抗凝、降脂、降压等内科治疗及常规肢体、语言康复训练。

1.3.1 对照组 予氟哌噻吨美利曲辛片(丹麦灵北制药有限公司，进口药品注册证号H20130126，每片含氟哌噻吨0.5 mg、美利曲辛10 mg)，每日早晨、中午各1片口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上联合针刺治疗。主穴：百会、四神聪、安眠(双侧)、内关(双侧)、太冲(双侧)。配穴：气血瘀滞证[8-9]配血海(双侧)；痰浊内蕴证[8-9]配丰隆(双侧)；正气亏虚证[8-9]配气海、关元；肝肾阴虚证[8-9]配太溪(双侧)、三阴交(双侧)。采用0.35 mm×40 mm亳针(北京天宇恒科技有限责任公司)针刺，先进行穴位常规消毒，常规直刺、斜刺或平刺入不同穴位，虚证行补法，实证行泻法，留针30 min。每日1次，每周治疗5次。

1.3.3 疗程 2组均治疗4周。

1.4 观察指标及方法 ①采用HAMD评分评估患者抑郁心理状态，共24项条目。②应用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[10]评估患者神经功能水平，分值越低说明患者神经功能损伤程度越轻。③采集患者治疗前后外周静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清单胺类神经递质5-HT、DA、NE水平及血清神经营养因子BDNF、NGF、IGF-1水平，试剂盒购自石家庄大为生物技术有限公司和美国贝克曼库尔特有限公司。

1.5 疗效标准 痊愈：HAMD评分降低≥80%；显效：HAMD评分降低>50%，<80%；有效：HAMD评分降低≥25%，≤50%；无效：HAMD评分无明显变化，甚至增加[11]。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组治疗前后HAMD评分比较 治疗后2组HAMD评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组HAMD评分低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后HAMD评分比较 分，

2.2 2组治疗前后NIHSS评分比较 治疗后2组NIHSS评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组NIHSS评分低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后NIHSS评分比较 分，

2.3 2组疗效比较 治疗组总有效率86.11%(31/36),对照组总有效率83.33%(30/36)，2组疗效相当 (P>0.05)。见表3。

表3 2组疗效比较 例(%)

2.4 2组治疗前后血清单胺类神经递质水平比较 治疗后2组5-HT、DA、NE水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，治疗后治疗组5-HT、DA、NE水平均高于对照组 (P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后血清单胺类神经递质水平比较

2.5 2组治疗前后血清神经营养因子水平比较 治疗后2组血清BDNF、NGF水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，IGF-1水平较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组BDNF、NGF水平高于对照组(P<0.05)，IGF-1水平低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后血清神经营养因子水平比较

3 讨论

PSD多见于卒中恢复期，为继发性抑郁。由于卒中后遗留不同程度的后遗症，降低了患者的生活能力和质量，社交缺失导致的社会角色发生改变，可能会产生焦躁、自杀倾向、自责等消极心理及病耻感，同时康复预后不明朗等因素导致PSD的发生，因此提高早期识别率至关重要[12-13]。PSD患者的核心症状为精力不足、兴趣丧失、情绪低落甚至产生自残、自杀等念头，而非核心症状为头晕无力、体质量下降、失眠多梦、悲观消极等表现，还可能导致治疗积极性、依从性不高，从而影响康复进展，增加卒中复发风险[14]。因此，在治疗PSD患者时除保证其生命体征稳定、加速康复进程以外，还应早识别、早诊断其不良心理状态。现代医学治疗PSD以抗抑郁药物为主，氟哌噻吨美利曲辛片内含氟哌噻吨和美利曲辛，是临床治疗PSD的常规用药，前者为神经阻滞剂，小剂量可抗焦虑抑郁，后者为双相抗抑郁药物，根据剂量的不同具有镇静或兴奋作用[15]。

卒中属中医学“中风”范畴，病理因素以痰、虚、瘀为主[16]。《金匮要略·中风历节》记载“中风络脉空虚，经络之血气虚……邪入于腑，即不识人；邪入于脏，舌即难言，口吐涎”，说明卒中常因内虚外邪相互搏结，邪入于脏则发生中枢神经症状，邪入于腑则出现周围神经症状。PSD属“因病致郁”，由于卒中后脏腑功能运行失衡，痰浊、瘀血等病理产物长期瘀滞，继而出现全身气机逆乱，内伤积损，情志不畅，终致郁证，因此本病基本治疗原则为涤荡瘀邪，调畅气机，安神解郁[17]。本研究中针刺治疗以百会、四神聪、安眠、内关、太冲为主穴。百会属督脉，督脉循身之背，对全身阳经之气具有统率、督促作用，而百会位于头顶中央，又名三阳五会，为诸阳之会，经气汇聚之处，因此为调畅气机、镇静安神要穴；四神聪为经外奇穴，位于百会四周，主治颅脑疾病，可加强百会功效；安眠为经外奇穴，为不寐之要穴，可调节患者睡眠状态；内关为心包经穴，宁心安神，达“心脑同治”之效；太冲属肝经，解肝气之郁结，调畅气机。同时辨证取穴，根据不同体征、症状针对性选取配穴治疗，增强临床效果。

单胺类神经递质失衡为PSD发病的神经生物学基础，研究发现PSD患者血浆、脑脊液中单胺类神经递质DA、NE、5-HT含量均显著低于健康人，其机制可能是病变损伤相关部位及通路，导致单胺类神经递质释放和传递数量减少、生物活性降低，继而导致PSD[18]。另外，研究表明神经功能障碍是PSD发生的直接原因，神经营养因子水平改变与神经功能恢复具有直接的相关性[19]。BDNF与NGF均是作用于神经元的细胞因子，其高表达可营养神经，促进损伤神经元的分化及再生，具有修复神经功能[20]。IGF-1是一种促生长细胞因子，可通过血脑屏障,具有调节中枢神经细胞生长及分化等能力，PSD发病时其水平升高，可能是因为PSD导致神经元数量和体积发生了变化，导致IGF-1代偿性增加[21]。又有研究发现[22]，抑郁症患者血清BDNF、NGF水平较正常人降低。因此，可把BDNF、NGF、IGF-1作为评估PSD的重要血清指标。本研究结果显示，治疗后2组5-HT、DA、NE水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，治疗后治疗组5-HT、DA、NE水平均高于对照组 (P<0.05)。治疗后2组血清BDNF、NGF水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，IGF-1水平较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组BDNF、NGF水平高于对照组(P<0.05)，IGF-1水平低于对照组(P<0.05)。研究发现，氟哌噻吨和美利曲辛协同治疗PSD的机制可能影响了血浆P物质、促肾上腺皮质激素释放因子、神经肽Y水平，并调节血清5-HT、NE、DA、NGF、BDNF释放，保护神经递质和细胞因子合成，改善神经系统功能，2种物质共同发挥作用对抗抑郁症状[23]。目前，实验研究同样验证了针刺可通过调节神经递质释放，提高神经营养蛋白生长因子水平，延缓海马神经元凋亡、修复海马神经元损伤，调节信号通路相关蛋白的表达、抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴异常分泌发挥防治PSD的作用[24]。

本研究结果显示，治疗后2组HAMD评分、NIHSS评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组HAMD评分、NIHSS评分均低于对照组(P<0.05)。治疗组总有效率86.11%(31/36),对照组总有效率83.33%(30/36)，2组疗效相当 (P>0.05)。说明2组均能有效改善PSD患者临床症状，但针刺联合氟哌噻吨美利曲辛片治疗对患者不良心理状态和神经功能缺损程度改善作用更显著。

综上所述，针刺联合氟哌噻吨美利曲辛片治疗PSD，可促进单胺类神经递质释放，调节神经营养因子水平，改善患者抑郁症状、神经功能缺损程度，充分发挥中西医结合康复治疗的优势，值得临床推广应用。