中医药改善帕金森病认知功能障碍研究进展※

任炜霞 刘 毅

(1.上海中医药大学2020级硕士研究生，上海 201203；2.上海中医药大学附属市中医医院老年病科，上海 200071)

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是第二大慢性进行性神经退行性疾病，其病因和发病机制目前尚不完全明确。PD临床表现可分为运动症状和非运动症状，运动症状主要有动作迟缓、静止性震颤和肌强直，非运动症状较多，如便秘、失眠、流涎、情绪异常等，其中认知功能障碍是 PD 最常见的非运动症状之一。有报道称，约20%～33% 的患者在PD诊断时已出现了轻度认知功能障碍[1]，而且Pigott K等[2]研究发现，约50%的基线认知正常的PD患者在 6 年内发展为认知功能障碍，所有新的轻度认知功能障碍病例在 5 年内发展为 PD。这一结果表明，从正常认知到包括痴呆在内的认知功能障碍的转变常见而迅速。一项新的研究发现，被诊断为认知正常但患有主观认知主诉(subjective cognitive complaint，SCC)的 PD 患者认知特异性功能较差，并且更有可能被诊断为认知功能障碍。这初步说明 SCC 和较差的认知相关功能能力可能是 PD 初始认知能力下降的敏感指标[3]。兹将中医药改善PD认知功能障碍研究进展综述如下。

1 现代医学对PD认知功能障碍的认识

1.1 临床表现 PD认知功能障碍以执行功能，包括决策、计划、解决问题、维持或转移注意力及抑制习惯性反应、视觉空间表现、注意力、动作迟缓(精神运动减慢)、轻度至中度记忆障碍为特征。早期 PD 表现出的认知功能障碍，其特征是执行功能和认知灵活性受损，包括逆转学习、反应抑制、计划、注意力转移、行动选择和风险回报相关决策[4]。在药物关闭状态下，PD 患者在计划或从一项任务切换到另一项任务时受损，而对冒险范式或概率逆转学习的损害较小[5]。

1.2 发病机制 关于 PD 认知功能障碍的机制，目前尚无定论，其中最流行的说法是“双重综合征”假说，即 PD 执行功能障碍与多巴胺能通路(前额叶-尾状核)更相关，视觉空间功能障碍与胆碱能(顶颞)更相关。有研究显示，后者与痴呆症更相关，而前者更多地与轻度认知功能障碍相关。Wright N等[6]发现正常认知 PD 患者的右尾状核功能连通性显著高于低认知 PD 患者和健康对照者，证明了尾状核连接增加可能与认知正常的 PD 患者的代偿机制有关，该研究同时也显示出“双重综合征”假说的两种病理是分离的，在一定程度上支持并补充了这一假说。Zee S等[7]研究证实并扩展了胆碱能系统参与 PD 认知功能的调节，同时发现跨域的地形重叠可能反映了认知功能的部分共享胆碱能功能，代表了疾病特异性和衰老效应的组合性。Bayram E等[8]认识到纹状体多巴胺能结合的减少与较差的认知和情绪有关，且多巴胺转运蛋白可用性成像可能对 PD 的认知和情绪有一定的预后评估价值。另外，已经提出的可能导致 PD 认知功能障碍的机制还包括神经递质失衡，如乙酰胆碱、血清素和去甲肾上腺素[9]；额叶皮质中路易体的存在也可能导致这种损伤[10]。另有不少学者发现，睡眠与认知有着密切相关性，Pushpanathan M E等[11]一项荟萃分析进一步总结得出，睡眠对整体认知功能、长期言语回忆、长期言语识别、转换、更新、生成能力和流畅推理有显著影响，可能的机制有缺氧、高碳酸血症、睡眠碎片、慢性睡眠缺失或快动眼睡眠和(或)慢波睡眠等，但仍需进一步研究论证其可靠性。

1.3 生物标志物及早期识别 认知功能障碍在早期 PD 中就很常见，因此对该症状的早期识别和诊断对于延缓疾病进展和改善患者生活质量有着重要意义，而可靠生物标志物的探索成为研究的关键性方向。目前已发现的 PD 认知衰退的标志物候选者，主要包括功能和结构成像技术、脑脊液中的生物体液标志物和血液遗传预测因子，以及作为认知衰退替代标志物的步态[12]。具体而言，PD 中基于影像学的认知功能障碍标志物包括皮质萎缩、皮质代谢减少、皮质胆碱能和额叶多巴胺能功能丧失，以及皮质淀粉样蛋白负荷增加等[13]。脑脊液中 β-淀粉样蛋白[14]和血浆中同型半胱氨酸(Hcy)[15]的减少是 PD 认知能力下降的预测因素。而在风险因素方面，早期 PD 中可改变的血管危险因素与脑 MRI 上的白质高信号有关，因此白质高信号可作为血管危险因素对 PD 认知能力影响的替代标志物[16-17]。此外，基因也是PD 认知功能障碍的关键性因素，目前已证实的有载脂蛋白E(apolipoprotein-E，ApoE)相关基因 rs429358、儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-o-methyltransferase，COMT)相关基因rs4680、微管相关蛋白 tau (microtubule-associated proteins，MAPT)相关基因rs9468等[18]，除此之外，溶酶体跨膜蛋白 106B(transmembrane protein 106B，TMEM106B) 相关基因rs1990622T也与之相关[19]。Morris R等[20]研究为步态障碍作为早期疾病中 PD认知下降的临床生物标志物提供了新的证据。Byeon H[21]还开发了一种PD轻度认知功能障碍预测模型，力求根据该预测模型建立易于识别早期 PD 认知功能障碍的协议，以个性化监测及跟踪高危人群。但是，当前所有研究都受到对认知衰退的分子机制认识不足的影响，因此这需要在未来的生物标志物研究中加以考虑。

2 中医对 PD 认知功能障碍的认识及治疗

2.1 病因病机 传统中医学并无PD认知功能障碍这一特定病名，根据其证候特征，归属于“呆病”“痴呆”“健忘”“神病”等范畴。《内经》载“心主神明”，心神失养，则心所主之神明涣散，可见注意力下降是症。《灵枢·天年》言“六十岁，心气始衰，苦忧悲，血气懈惰，故好卧……八十岁，肺气衰，魄离，故言善误”，提出了本病可因年老脏腑功能衰退而致。《景岳全书》立“癫狂痴呆”专论，指出了该病是由多种病因渐致而成，同时提出本病的病位在心、肝胆。《医林改错》云“年高无记性者，脑髓渐空”，阐述了年老髓海亏空、神机失养可致该病。陈士铎在《辨证录》中分析该病之成因在于肝气郁结，其主要病机为肝郁乘脾，胃衰而致痰生，积于胸中，蒙蔽心窍，累及神明，致其发病。现代医者对该病的病因病机亦有自己的见解。邱朝阳等[22]从“肾藏精，精舍志”出发，提出肾不藏精是始终贯穿于该病过程中的重要病机，施治过程中又要辨明虚实，虚责之于肾精亏虚，无以充养髓海；实责之于精行障碍，不可聚于髓海。马彤彤等[23]基于中医“五神理论”，认为该病源于神、魂、魄、意、志5种基本要素的紊乱状态。

2.2 中医药治疗

2.2.1 中药复方 范晓歌[24]将73 例 PD 伴轻度认知功能障碍患者随机分为2组，治疗组37例予六味地黄汤加味(药物组成：生何首乌、熟地黄、石菖蒲、山茱萸、牡丹皮、肉苁蓉、泽泻、山药、茯苓、远志、益智)联合盐酸普拉克索片治疗，对照组36例予盐酸普拉克索片治疗。结果：治疗组治疗后日常生活、行为感情、运动功能、药物治疗评分均低于对照组(P<0.05)，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分、韦氏综合评定量表(Webster)评分低于对照组(P<0.05)。薛红等[25]将85例PD患者随机分为2组，治疗组45例予六味地黄丸(药物组成：熟地黄、酒茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻)联合左旋多巴制剂治疗，对照组40例予左旋多巴制剂治疗。结果：治疗组连线测验(trial making test，TMT)表现、词语流畅性试验改善趋势均优于对照组(P<0.05)。杨国娟等[26]将127 例 PD 合并轻度认知功能障碍老年患者随机分为2组，治疗组64 例予温阳解郁方(药物组成：郁金、连翘、当归、柴胡、巴戟天、甘草、薄荷)联合多巴丝肼治疗，对照组63例予多巴丝肼治疗。结果：治疗后治疗组蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分高于对照组(P<0.05)，帕金森生存质量调查问卷(PDQ-39)评分低于对照组(P<0.05)，且 2 组治疗后脑神经递质水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，其中治疗组5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱(Ach)和多巴胺(DA)水平均高于对照组(P<0.05)；治疗组脑电功能改善有效率57.81%，对照组脑电功能改善有效率34.92%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。栗晓乐等[27]将125 例 PDD 患者随机分为2组，治疗组63例予地黄益智方(药物组成：熟地黄、紫河车、丹参、茯苓、龟版、益智、石菖蒲)联合盐酸多奈哌齐+奥拉西坦治疗，对照组62例予盐酸多奈哌齐+奥拉西坦治疗。结果：2组痴呆相关因子神经营养因子-3(neurotrophins-3，NT-3)、血小板β淀粉样前体蛋白免疫反应片段之比(amyloid precursor protein-β，βAPPr) 水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组高于对照组(P<0.05)；2组另一痴呆相关因子重组人帕金森病蛋白7(recombinant human parkinson disease protein 7，PARK7)水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。另一项旨在探讨地黄益智方联合多奈哌治疗PD伴痴呆(PDD)的安全性和有效性随机双盲研究中，Gu C等[28]将60例 PDD患者随机分为2组，治疗组30例予地黄益智方(药物组成：熟地黄、紫河车、丹参、茯苓、龟版、益智、石菖蒲)联合多奈哌齐治疗，对照组30例予多奈哌齐治疗。结果：治疗后治疗组简易精神状态检查量表(MMSE)评分、MoCA评分均高于对照组(P<0.05)，阿尔茨海默病评估量表-认知分量表(ADAS-Cog)评分、巴塞尔日常生活活动指数(ADL)评分均低于对照组(P<0.05)。三瑛等[29]将60 例 PD 伴认知功能障碍患者随机分为2组，对照组根据PD治疗指南用药原则给予用药，并配合认知功能训练，治疗组30例在对照组治疗基础上予大定风珠(药物组成：鸡子黄、阿胶、生白芍、生龟版、干地黄、麻仁、五味子、生牡蛎、麦冬、鳖甲、炙甘草)治疗。结果：治疗组有效率76.6% ，对照组有效率24.9%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)；治疗组MMSE评分、MoCA评分均高于对照组(P<0.05)。张怡芳等[30]将88 例 PD 患者随机分为2组，治疗组44 例予滋肝养肾复脉汤(药物组成：白芍、葛根、乌梅、制何首乌、党参、山茱萸、川芎、熟地黄、当归、附子、黄连、石菖蒲、甘草)联合左旋多巴治疗，对照组44例予左旋多巴治疗。结果：治疗组有效率95.45%，对照组有效率79.55%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)；治疗组认知功能、日常生活能力、生活质量均优于对照组(P<0.05)，MoCA评分高于对照组(P<0.05)，统一帕金森病评定量表(UPDRS)评分、PDQ-39 评分均低于对照组(P<0.05) 。袁磊等[31]将60例 PD 伴轻、中度认知功能障碍患者随机分为2组，治疗组30例予补阳还五汤加减(药物组成：生黄芪、赤芍、当归、桃仁、红花、地龙、炙远志)联合盐酸多奈哌齐治疗，对照组30例予盐酸多奈哌齐治疗。结果：2组治疗后血浆Hcy均较本组治疗前下降(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)；2组治疗后MMSE评分、ADL评分均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组高于对照组(P<0.05)。刘欣[32]将104 例 PD 患者随机分为2组，治疗组52例予温胆益脑汤(药物组成：竹茹、陈皮、法半夏、枳实、甘草、茯苓、川芎、当归、玉竹、五灵脂、石斛、生地黄、黄芪、枸杞子)联合常规西药治疗，对照组52例予常规西药治疗。结果：治疗组总有效率92.31%，对照组总有效率69.23%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。2组治疗后血清人软骨糖蛋白39(YKL-40)、白细胞介素1β(IL-1β)、脑源性神经营养因子(BDNF)水平较本组治疗前改善(P<0.05)，且治疗后治疗组改善优于对照组(P<0.05)。张文青等[33]将86例 PD 患者随机分为2组，治疗组43例予益气养血汤(药物组成：黄芪、党参、茯苓、黄精、炒麦芽、白术、麦门冬、当归、炒谷芽、熟地黄、酸枣仁、石斛、干姜、陈皮、半夏、柏子仁、甘草、五味子)联合多奈哌齐治疗，对照组43例予多奈哌齐治疗。结果：治疗组总有效率95.35 %，对照组总有效率81.40%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。治疗组UPDRS评分、中医证候评分及认知电位P300潜伏期均低于对照组(P<0.05)，5-HT、去甲肾上腺素(NE)及DA水平、P300波幅均高于对照组(P<0.05)。张利平[34]将60 例 PD 患者随机分为2组，治疗组30例予培元通脑胶囊(药物组成：何首乌、熟地黄、天冬、鹿茸、龟版、肉桂、肉苁蓉、茯苓、地龙、全蝎、赤芍、山楂、水蛭、甘草)联合尼莫地平治疗，对照组30例予尼莫地平治疗。结果：治疗组总有效率93.33%，对照组总有效率73.33%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。治疗组ADL评分、MMSE评分均高于对照组(P<0.05)。赵荣博等[35]将102 例 PD 伴轻度认知功能障碍患者随机分为2组，治疗组51例予帕金森Ⅰ号方(药物组成：熟地黄、肉苁蓉、生白芍、当归、葛根、黄芩、黄连、羚羊角粉、炙甘草)联合多巴丝肼片治疗，对照组51例予中药安慰剂联合多巴丝肼片治疗。结果：治疗后治疗组MoCA评分、MMSE评分均较本组治疗前改善(P<0.05)，认知功能、中医证候改善均优于对照组(P<0.05)。杨才弟等[36]将69 例 PD 患者随机分为2组，治疗组35例予补脑息风止痉汤(药物组成：龟版、黄芪、白芍、胆南星、天麻、肉苁蓉、白术、怀牛膝、法半夏、人参、当归、茯苓、鹿茸、全蝎、地龙、蜈蚣)联合左旋多巴治疗，对照组34例予左旋多巴治疗。结果：治疗组治疗后中医证候积分低于对照组(P<0.05)；治疗组总有效率88. 57%，对照组总有效率67.65%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)；治疗组MoCA评分、MMSE评分及血清超氧化物歧化酶(SOD)水平均高于对照组(P<0.05)；治疗组血清IL-6、IL-1β水平均低于对照组(P<0.05)。黄少东等[37]将92例PD合并轻度认知功能障碍患者随机分为2组，治疗组46例予加味五虎追风散(药物组成：大地棕根、天麻、白僵蚕、全蝎、蝉蜕、制天南星)联合多巴丝肼片治疗，对照组46例予多巴丝肼片治疗。结果：治疗组治疗后UPDRSⅡ评分、UPDRSⅢ评分、PDQ-39评分均低于对照组 (P<0.05)，MoCA评分、MMSE评分均高于对照组(P<0.05)。

2.2.2 单味中药 不少学者也致力于单味中药及其提取物对于改善PD 认知功能障碍的研究。 郭沛鑫等[38]通过动物实验证明，天麻醇提取物能显著改善 PD 大鼠认知功能，其作用机制可能是增强机体的抗氧化能力。此外，徐德洲等[39]将70 例 PD 合并轻度认知功能障碍患者随机分为2组，治疗组35例予天麻素联合多巴丝肼片治疗，对照组35例予多巴丝肼片治疗。结果：治疗组治疗后MoCA评分改善优于对照组(P<0.05), 在语言流畅、延迟记忆及视空间与执行等方面的改善尤为显著。陈钧等[40]发现红景天苷对 PD 认知功能障碍有较好的改善作用，其作用机制可能为延缓了小鼠黑质的神经元凋亡。张萍等[41]研究证明，银杏叶制剂可显著增加 PD 患者SOD、谷胱甘肽过氧化物酶的表达，降低氧化应激反应，这可能与改善认知功能相关。He Z Q等[42]研究报道称，芍药苷可能通过抑制 JNK/p53通路改善PD模型大鼠的认知功能障碍。Zhang L Z等[43]在动物实验中发现，卷柏总黄酮改善了 PD 认知功能障碍小鼠模型记忆力，这可能是通过调节乙酰胆碱转移酶和乙酰胆碱酯酶水平，从而增加血液乙酰胆碱水平实现的，并且证明卷柏总黄酮还可改善神经元中的氧化应激，增加SOD、谷胱甘肽过氧化物酶和抑制大脑中的一氧化氮合酶水平，或与改善认知相关。另外，Xing X W等[44]研究认为，枸杞在减轻鱼藤酮毒性方面可能具有有益作用，具体机制包括维持半胱氨酸蛋白酶-3(Cysteine proteinase-3，caspase-3) 样活性的表达、抑制细胞凋亡、增加细胞内钙离子(Ca2+) 水平同时降低线粒体超氧化物、细胞活力和线粒体膜电位激活等。有报道提示其可能具有通过减轻氧化应激反应达到改善 PD 患者认知功能的效果。

2.2.3 针刺治疗 针刺治疗也具有改善 PD 认知功能障碍的良好疗效[45]。樊飞等[46]将94 例 PD 患者随机分为2组，治疗组47例予针刺(选穴：风池、哑门、天柱、完骨)联合黄芪补肾汤(药物组成：黄芪、茯苓、木瓜、人参、炙甘草、炒白术、羌活、蝉蜕)治疗，对照组47例予西药治疗。结果：治疗组治疗后UPDRSⅢ评分低于对照组(P<0.05)，MMSE评分及MoCA评分均高于对照组(P<0.05)，炎症因子超敏C反应蛋白(hs-CRP) 、IL-6及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平均低于对照组(P<0.05)。林志诚等[47]将37 例 PD 伴轻度认知功能障碍患者随机分为2组，治疗组19例予电针刺激百会联合认知训练及多奈哌齐药物治疗，对照组18例予认知训练及多奈哌齐药物治疗。结果：治疗组治疗后 MoCA 评分高于对照组(P<0.05)，TMT评分、UPDRSⅡ评分低于对照组(P<0.05)。张燕平等[48]将96例 PD 伴抑郁症患者随机分为2组，治疗组48例予针刺(选穴：双侧风池、百会、印堂)联合盐酸普拉克索片治疗，对照组48例予盐酸普拉克索片治疗。结果：治疗后治疗组YKL-40水平低于对照组(P<0.05)，BDNF水平高于对照组(P<0.05)。秦亮甫教授创立的“头八针”，选穴双侧率谷、风池、头临泣及百会、印堂，经多年临床运用，证明具有延缓 PD 进展的作用，同时能显著改善患者认知功能障碍和运动症状[49]。Li Z等[50]将41例 PD患者随机分为3组，均予左旋多巴基础治疗，真针组14例在百会(DU20)、风池(GB20)和舞蹈震颤控制区进行针刺，假针组13例接受假针刺，等待组患者直至疗程结束后12周才接受针刺治疗。结果：真针组 UPDRS Ⅱ评分、UPDRS Ⅲ评分改善；针刺对小脑通路有特异性作用，表现为度中心性(DC)和区域同质性(ReHo)降低，幅度低频波动(ALFF)升高(P<0.05)；对脊髓小脑通路有非特异性作用，表现为 ReHo 和 ALFF 值升高(P<0.05)；在 PD 患者的丘脑和运动皮层内观察到 ReHo 值增加(P<0.05)。该研究说明，认知大脑区域(默认模式网络、视觉区域、脑岛和前额叶皮层)内神经活动的调节及小脑-丘脑-皮质回路可能有助于增强运动和改善患者的日常活动能力。

2.2.4 其他治疗 研究表明，有氧运动和身心运动对于改善 PD 的运动和非运动症状至关重要[51]，其中太极拳是一种中国传统体育运动，可作为非药物的方法来减轻 PD 症状。Zhu M J等[52]将41 例 PD 患者随机分为2组，治疗组19例予太极训练和常规锻炼，对照组22例予常规锻炼。结果：治疗后治疗组患者帕金森病睡眠量表(PDSS)评分低于对照组(P=0.029)，MoCA评分高于对照组(P=0.024)。八段锦是一种专注于身心融合的中国传统气功运动，被认为是促进健康的有效运动。Wang X Q等[53]的一项系统评价结果显示，八段锦显著提高了整体认知功能的 MMSE评分、MoCA评分和LOTCA 认知功能评定量表评分，对于特定的认知领域，八段锦运动的积极影响体现在记忆任务及其子领域，包括即时记忆力、执行能力和处理速度延迟，但在长期记忆、注意力和视觉空间能力的任务中未发现明显改善。在机制研究方面，有报道称八段锦训练可调节与认知功能和静息状态相关的大脑结构老年人认知控制网络的功能连通性(rsFC)，导致岛叶、内侧颞叶和壳核灰质体积增加，内侧低频波动的分数幅度增加，同时降低了脑岛之间的rsFC。双侧背外侧额叶皮层与左壳核和岛叶之间以及内侧额叶皮层和眶前额回/壳核之间，可能在巩固认知和记忆功能中起关键作用[54]。此外，Wu C X等[55]对1971例PD 患者进行 6 种不同疗法的试验，结果显示瑜伽显著改善了患者的认知、抑郁和日常生活活动能力。在剂量反应分析中，发现每周2次 60 min的瑜伽练习可能是降低 PD 患者 UPDRS评分最合适的瑜伽剂量。

3 结语

PD 的认知功能障碍从主观认知症状到具有客观认知缺陷的轻度认知功能障碍，最终可发展为严重影响日常生活的进行性缺陷性痴呆。即使在 PD 的早期阶段，认知功能障碍也会影响患者生活的重要方面，如职业和驾驶等，并成为后期疗养院安置和死亡的关键预测因素[56]。因此，对其进行早期识别至关重要，有助于尽早干预治疗，延缓病情进展，而对生物标志物的探索正在逐步解决该问题。

另外，由于目前对于 PD 认知功能障碍的具体机制不明确，尚未研制出具有针对性治疗该症状的药物，研究证明包括以中药复方、中草药及其提取物、针刺治疗及功法治疗等为代表的中医药治疗方法在该病的临床治疗中发挥着越来越重要的作用，但其具体作用机制未形成定论，在今后的研究中需进一步深入探讨，力求为中医药治疗 PD 提供更精准的施治方法。