炎症因子在颅内动脉支架置入术后支架内再狭窄中的影响及中西医研究现状※

余 天 张敬华

(1．南京中医药大学2021级硕士研究生，江苏 南京 210029；2．南京中医药大学附属南京中医院脑病科，江苏 南京 210022)

卒中与心脏病、恶性肿瘤为目前导致人类死亡的三大疾病。缺血性卒中是最常见的卒中类型，约占所有卒中类型的70%～80%。颅内动脉粥样硬化是脑梗死常见的原因，好发于包括中国人在内的非洲裔、亚裔及西班牙裔等非高加索人种[1]，而白种人则多以颈动脉病变所致。其病理变化随着时间推移由动脉中膜增厚形成的粥样硬化斑块不断增大导致脑血管逐渐狭窄甚至闭塞[2]。

目前，颅内动脉粥样硬化性狭窄的患者可采取血管内支架置入术治疗，但就其长期疗效来看，支架内再狭窄限制了其发展。而炎症因子介导的血管内膜损伤后再增生是再狭窄的重要原因。根据随机临床试验，裸金属支架再狭窄率为15%～33%，多集中在置入后的6个月到1年内发生[3]。虽然再狭窄率较高，但支架置入术对于药物治疗失败的患者来说仍是一种选择，并且支架置入还具有创伤小、见效快的优点。随着医疗技术的进步，对支架器械进行创新设计，药物洗脱支架可进一步降低再狭窄率，但围手术期风险和临床症状复发率并未得到明显改善[4]。

中医学从“中风”“眩晕”范畴探讨支架内再狭窄，病理因素为“痰毒瘀虚”，病机是支架作为异物置入人体，损耗人体正气，产生“瘀血、痰浊、热毒”三种互相胶结缠绵的病理产物，进而发生了支架处的脉管阻塞。因此，中医以扶正祛邪为总治则，分别采取“益气、活血、化痰、清热、解毒”等治疗方法治疗该疾病。所以，严格筛选支架置入术的适应证、提高介入操作技术、创新设计支架材料、规范西医治疗、辨证中医用药可能是未来治疗颅内动脉支架置入术后支架内再狭窄的最佳治疗手段。兹将炎症因子在颅内动脉支架置入术后支架内再狭窄中的影响及中西医研究现状综述如下。

1 颅内动脉粥样硬化性狭窄支架置入术的现状分析

目前，颅内动脉狭窄的治疗方案包括药物治疗和介入治疗(颅内动脉狭窄球囊扩张术及支架置入术)，至于何种方案为最佳治疗手段目前仍不清楚。陈渊等[5]指出，相对于单纯药物治疗，支架成形术治疗症状性颅内动脉狭窄是一种安全有效的方法，但是长期疗效还需进一步观察。Derdeyn C P 等[6]、Zaidat O O 等[7]支持单独积极的药物管理作为有症状颅内动脉粥样硬化性狭窄的最佳治疗方法。然而，尽管药物治疗优于支架治疗，一些由于个体差异而药物治疗失败的患者继续遭受复发性缺血事件的困扰，在这种情况下，动脉支架置入术仍是一种治疗选择。Alexander M J等[8-9]研究发现，随着对手术适应证的严格把控和操作技术的逐渐成熟，利用Wingspan支架治疗颅内动脉粥样硬化性狭窄可将卒中复发率降至更低水平。

颅内动脉支架置入术具有创伤小、显效快、重复性强的特点，但是支架内再狭窄作为颅内动脉支架置入术后的长期并发症已成为目前亟待解决的问题。为了降低再狭窄率，借鉴心脏介入术经验，引入了安全有效的药物涂层球囊和药物洗脱支架。药物涂层球囊经皮腔内血管成形术有望成为替代脑血管支架置入术的更佳治疗方案，不过还需进一步的前瞻性数据来验证药物涂层球囊经皮腔内血管成形术在颅内动脉粥样硬化疾病中的确切作用[10]。

2 颅内动脉支架置入术后支架内再狭窄的炎症因子变化

为了提高颅内动脉支架置入术的疗效，如何预防支架内再狭窄便成为关键点，所以明确支架内再狭窄的机制，有助于临床医生找到解决这一问题的靶点。再狭窄的病理生理学机制包括支架作为异物早期对血管平滑肌细胞的直接损伤、去内皮化及血小板沉积，以及后期平滑肌细胞增殖迁移及细胞外基质沉积，这是一种由机械应力和内皮病变引起的病症[11]。越来越多的证据提示，炎症在早期的血管损伤与晚期的新内膜生长和管腔损害之间起着关键作用[12]，而这一过程由诸多炎症介质介导，包括促炎因子[白细胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-8、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF -α)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)]及抗炎因子IL-10。

2.1 IL IL-1β是一种促炎细胞因子，介导了冠状动脉支架内再狭窄的发生。血管内皮细胞在被损伤后释放IL-1β，随后刺激趋化因子、血管黏附分子的表达，最终导致再狭窄。Zhang R等[13]在颈动脉支架置入术的患者血清中测得IL-1β、IL-6、转化生长因子β(TGF-β)和MMP-9水平显著升高。

IL-6是一种由血管内皮细胞、活化单核-巨噬细胞、平滑肌细胞分泌的具有多种效能的炎症介质。IL-6促进体内血小板增多，增加血液黏稠度而加速血凝和血栓的形成，还强烈刺激平滑肌细胞分泌血小板源生长因子而促使血管内膜增生，因而认为IL-6在血栓形成及再狭窄中发挥重要作用[14]。刘晓波等[15]观察脑动脉狭窄支架置入术患者，将其分为再狭窄组和无再狭窄组，分别于术前、术后6个月检测患者血清中CRP和IL-6含量水平，结果显示2组患者术后6个月CRP和IL-6含量均较术前明显降低(P<0.05)，无再狭窄组下降更明显(P<0.05)。王洋等[16]随机对照颈动脉内膜剥脱术与颈动脉支架置入术对颈动脉狭窄患者血清炎症因子及认知功能的影响差异时发现，颈动脉支架置入后患者血清中CRP和IL-6含量变化更显著。温昌明等[17]、夏章勇等[18]发现脑动脉狭窄程度与患者血清中超敏C反应蛋白(hs-CRP)和IL-6水平呈正相关，且hs-CRP和IL-6含量在支架置入后立刻升高，术后12 h达到高峰后逐渐回落，术后6个月再狭窄组的hs-CRP和IL-6再次升高，呈现这种变化趋势可能是因为再狭窄的炎症机制不等同于动脉粥样硬化损伤中的炎症机制[19]。这说明IL-6和hs-CRP在支架内再狭窄中发挥了作用，成为支架内再狭窄的危险因素，临床可通过动态监测血清hs-CRP和IL-6的含量来进行支架内再狭窄的预测。

IL-8是一种主要由单核-巨噬细胞分泌的趋化因子，内皮细胞和上皮细胞等在一定刺激条件下也可产生。IL-8通过对中性粒细胞的趋化作用而介导炎性反应，同时还有很强的促进受损血管内膜新生的作用[20]。王淑珍等[21]发现颅内动脉再狭窄组6～12个月后血清中CRP、IL-6、IL-8含量均明显高于无再狭窄组。Vogiatzi K等[22]研究也表明IL-8基因多态性与支架内再狭窄的易感性高度相关。所以IL-8与支架置入后的炎性反应和血管内皮增生关系密切。

IL-10是一种主要由辅助性T淋巴细胞2(Th2)和单核-巨噬细胞分泌的免疫调节因子和抗炎因子，IL-10减少动脉粥样硬化斑块生成的抗炎特性源自其抑制Th1细胞的促炎活性。血管损伤后的IL-10治疗已被证明可改善整体炎症状态及减少巨噬细胞和增殖细胞的数量，从而抑制支架内再狭窄[23]。胡月华[24]利用酶联免疫吸附法(ELISA)检测正常人和颅内动脉狭窄患者血浆IL-10和TGF-β水平，发现其水平在颅内动脉狭窄者中低于正常人。Verma S K 等[25]在动物实验中发现IL-10具有加速血管内皮修复和抑制新生内膜增生的特性。曹丽娟[26]研究表明，IL-10能抑制鼠主动脉弓球囊扩张受损14 d后平滑肌细胞的增殖和内膜增生，从而起到对支架内再狭窄的保护作用，这种作用部分通过抑制核因子κB(NF-κB)的活性来实现。

2.2 TNF TNF-α是一种主要由巨噬细胞产生的可以杀死肿瘤细胞的细胞因子。血管内皮受损后TNF-α大量释放，进一步促进IL-6的产生，二者恶性循环，趋化中性粒细胞黏附至血管内皮细胞上，介导局部炎性反应，促使血管受损和血栓形成。夏章勇等[18]检测短暂性脑缺血发作患者介入治疗术后炎症因子的动态变化时发现，TNF-α在术后1 h、2周、1个月、6个月均升高，且再狭窄组更明显。所以，TNF-α或许可成为支架内再狭窄的预测因子。

2.3 其他相关因子 VCAM-1作为NF-κB信号传导的下游靶标，可由血管内皮细胞和平滑肌细胞表达。相关证据表明，VCAM-1在内膜增生的过程中起着重要作用[27]。高危颈动脉粥样硬化斑块的标志物之一便是VCAM-1[28]。支架置入血管后，机械损伤血管内皮，血管内膜应激性增生，说明VCAM-1与支架置入后再狭窄的内膜增生机制密切相关，从一定程度上表明，VCAM-1可作为再狭窄的预测指标。MCP-1对单核细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞具有趋化作用，经皮冠状动脉介入术(PCI)后被激活的单核细胞分泌大量的MCP-1，进而趋化淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，启动炎症级联反应的恶性循环，所以MCP-1可能是血管再狭窄的预测因子[29]。MMP-9是基质金属蛋白酶家族中的明胶酶，MMP-9通过减缓组织内层新胶原的产生和加速现有胶原的分解而导致细胞外基质中的胶原降解，促进中膜下平滑肌细胞向内膜下迁移，迁移到内膜的平滑肌细胞过度增殖和细胞外基质细胞降解合成失调是再狭窄的主要机制[30]。牛晓婷等[31]、张燕等[32]研究表明，MMP-9与颅内动脉支架置入术后支架内再狭窄的发生及严重程度密切相关，可作为支架内再狭窄的独立预测因子。

3 颅内动脉支架置入术后支架内再狭窄的中医病机及辨证分析

3.1 颅内动脉支架置入术后支架内再狭窄与非支架内脑动脉粥样硬化病机鉴析 颅内动脉狭窄和支架内再狭窄均属于脑血管疾病，中医学将其归为“中风”范畴。林浩等[33]对颅内动脉狭窄支架置入术前后中医证型的变化进行探讨，认为患者术前以风证、痰证、血瘀证居多，阴虚阳亢证、气虚证、火热证较少见，而术后火热证和阴虚阳亢证依旧少见，其余各个证型评分随时间延长均改善，以风证最为明显，血瘀证线性下降，痰证和气虚证变化不明显。这说明痰浊和气虚是贯穿整个疾病过程不变的中医病理因素，提示与颅内动脉支架置入术后支架内再狭窄的发生有关。从中医学角度分析，非支架内脑动脉粥样硬化属于“痰浊、瘀血”范畴，周仲瑛教授认为其基本病机为肝肾亏虚，痰瘀阻络,病在血脉,根在脏腑。病理性质属本虚标实,以肝肾阴虚为本，痰瘀痹阻为标,痰浊为重,且痰常与风、火、湿相兼,瘀常与气、热、寒杂现。治疗以补益肝肾、活血祛瘀、化痰通络为主，辅以祛风开窍醒脑、平肝熄风潜阳等治则[34]。而支架内再狭窄属于“血瘀证”范畴，《圣济总录》认为“脉者，血之府……若因伤折，内动经络，血行之道不得宜通，瘀积不散，则发为瘀血”。支架介入过程中容易导致血管内膜损伤，患者正气亏虚，气虚无力运血，则血行失畅；“痰浊”贯穿支架置入前后过程，其性黏滞，扰动血行，气虚更推无力，郁而化火，最终“痰浊、瘀血、热毒”等病理因素相互胶结，从而形成支架内再狭窄。本病属本虚标实，以气虚为本，痰浊、瘀血、热毒为标。治宜益气、活血、化痰、清热、解毒。

3.2 颅内动脉支架置入术后支架内再狭窄的辨证治疗 邓铁涛教授提出，支架的置入仅疏通了局部血管的血运，患者的体质和脑血管疾病的病机并未改变，需进行整体调理。中医学的“整体观”和“治未病”思想则可指导如何防治支架内再狭窄[35]。相比单纯西医治疗，联合中医治疗在防治脑血管支架术后再狭窄方面显示出更大的优势[36]，这归因于中药作用多靶点、不良反应少的双重特性。

3.2.1 血瘀证 瘀血是颅内动脉支架置入术后支架内再狭窄的关键因素，现代医学药物治疗及支架置入都是为使血液灌注更加通畅，相当于中医的活血化瘀法，但疗效并不理想，增加了出血风险。中医学认为，支架疏通局部血运的同时作为外邪损伤血络，耗伤人体正气，气虚无力运血则瘀，故防治原则以活血通络为主，辅以补气行血，不仅能加强疗效，还可减弱活血化瘀药物对血管内皮的损伤。

桃红四物汤是中医经典活血化瘀剂，具有补血活血兼益气之功。方中桃仁、红花活血；熟地黄、当归滋阴生血，补肝调经；白芍养血补血；川芎上达巅顶，下入血海。诸药合用，共奏行气活血之功。范祥柱[37]将55例脑血管支架植入术患者随机分为2组，对照组28例予双联抗血小板聚集药物治疗， 治疗组27例在对照组治疗基础上加用桃红四物颗粒治疗。结果：治疗组再狭窄率7.41%，对照组再狭窄率25.0%，2组再狭窄率比较差异有统计学意义(P<0.05)。补阳还五汤作为治疗中风的代表性方剂，补气活血通络，改善血瘀，缓解肢体经脉不利。吴云虎等[38]将82例脑血管支架术后患者随机分为2组，对照组39例予双联抗血小板聚集药物治疗，治疗组43例予补阳还五汤加硫酸氢氯吡格雷片治疗。结果：术后1年统计发现治疗组治疗后血浆血栓素A2(TXA2)、TXA2/前列环素(PGI2)降低(P<0.05)；治疗组并发症发生率低于对照组(P<0.05)；2组再狭窄率比较差异无统计学意义(P>0.05)。周欣梅[39]将117例脑血管支架置入术患者随机分为3组，对照组39例予双联抗血小板聚集药物治疗，补阳还五汤组38例在对照组治疗基础上应用补阳还五汤(药物组成：黄芪、当归、赤芍、地龙、川芎、桃仁、红花)，加味补阳还五汤组40例在对照组治疗基础上应用加味补阳还五汤(药物组成：制附子、桂枝、生黄芪 、赤芍、红花、桃仁、川芎、地龙、当归)。结果：对照组再狭窄率33.3%，补阳还五汤组再狭窄率23.7%，加味补阳还五汤组再狭窄率10.0%，加味补阳还五汤组再狭窄率低于对照组(P<0.05)，补阳还五汤组与加味补阳还五汤组再狭窄率比较差异无统计学意义(P>0.05)，补阳还五汤组与对照组再狭窄率比较差异无统计学意义(P>0.05)。李发中等[40]将78例颅内外血管狭窄支架植入术患者随机分为2组，对照组39例予阿司匹林肠溶片治疗，治疗组39例在对照组治疗基础上应用补阳还五汤加减方(药物组成：黄芪、赤芍、川芎、当归、地龙、桃仁、红花)，痰涎壅盛者加瓜蒌仁、半夏，肢体不利者加桂枝、牛膝，大便不通者加大黄。结果：治疗组总有效率89.74%，对照组总有效率71.79%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。

除上述常用的方剂，一些学者还研究了其他活血化瘀方剂对脑血管支架内再狭窄中的干预作用。梁风俊等[41]将117例接受血管介入治疗的颅脑前循环狭窄患者随机分为2组，治疗组48例予血管介入治疗，对照组69例在对照组治疗基础上应用温脉活血化瘀汤(药物组成：桃仁、连翘、薤白、桂枝、红花、当归、生地黄、牛膝、赤芍、枳壳、甘草、川芎、桔梗、柴胡)治疗。结果：治疗组再狭窄率2.08%，对照组再狭窄率7.25%，2组再狭窄率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组血流动力学较对照组改善(P<0.05)，证候积分、NIHSS积分均低于对照组(P<0.05)，ADL评分高于对照组(P<0.05)。马守亮等[42]将60例进行血管支架置入术后循环动脉狭窄患者随机分为2组，对照组30例予双联抗血小板聚集药物治疗，治疗组30例在对照组治疗基础上加用脑欣通颗粒(药物组成：天麻、黄芪、当归、红花、三七、川芎、蜈蚣)治疗。结果：治疗组动脉狭窄率、纤维蛋白原(FIB)、血浆黏度等指标改善均优于对照组(P<0.05)。熊瑛[43]将73例经皮椎动脉支架置入患者随机分为2组，对照组40例予双联抗血小板聚集药物治疗，治疗组33例在对照组治疗基础上加用芎芍胶囊(成分：川芎总酚、赤芍总甙)治疗。结果：治疗组椎动脉狭窄率12.12%，对照组椎动脉狭窄率32.5%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。任丁等[44]将48例血管内支架成形术术后患者随机分为2组，对照组25例予盐酸噻氯匹定片治疗，治疗组23例予脑心通胶囊治疗。结果：治疗组治疗后血液流变学、血浆黏稠度及再狭窄率均较本组治疗前改善(P<0.05)，但与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。叶李晨[45]将60例脑血管支架置入术患者随机分为2组，对照组31例予双联抗血小板聚集药物治疗，治疗组29例在对照组治疗基础上加用自拟芪归通络方(药物组成：白术、黄芪、桃仁、当归、红花、人参、白芍、赤芍、丹参、地龙)治疗。结果：治疗组再狭窄率3.2%，对照组再狭窄率21.9%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。

3.2.2 痰浊证 颅内动脉支架置入术后支架内再狭窄属中医学“中风”范畴，中医理论认为，“中风未有不成于痰者”“百病皆由痰作祟”，上文也提到“痰证”积分在脑动脉支架置入前后变化不显，患者临床表现也以口角流涎、喉中痰鸣居多，辅助检查多见血脂偏高，动脉斑块形成，说明“痰”“瘀”共同促进了颅内动脉支架置入术后支架内再狭窄的演变，中医治疗当以逐痰祛瘀为原则。

李文娟[46]将53例行脑血管支架植入术患者随机分为2组，对照组26例予双联抗血小板聚集药物治疗，治疗组27例在对照组治疗基础上加用化痰通络汤(由半夏白术天麻汤化裁，药物组成：石菖蒲、半夏、陈皮、枳壳、炙甘草、川芎、丹参、红花、党参、远志、茯神)治疗。结果：治疗组再狭窄率7.4%，对照组再狭窄率20.0%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。治疗后治疗组NIHSS评分、证候积分均低于对照组(P<0.05)。林润锋[47]将50例进行脑血管支架术患者随机分为2组，对照组25例予单纯西药治疗，治疗组25例在对照组治疗基础上加用自拟逐痰祛瘀方(痰湿者予天麻杜仲胶囊+陈皮、生姜、半夏，痰热者予天麻杜仲胶囊+胆南星、黄连、大黄)治疗。结果：治疗组再狭窄率12%，再介入率2%，对照组再狭窄率24%，再介入率12%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。治疗后治疗组血液流变学指标较对照组改善(P<0.05)。

3.2.3 热毒证 中医学认为，炎症因子属于“毒”范畴[48]。临床研究证实，“火热证”评分常伴随机体炎性反应的存在而升高，接受血管内治疗的患者火热证评分是术前的1.7 倍[49]。脑血管支架置入的患者炎症因子大量释放，热盛伤津，煎熬血液，毒损脉络，血行受阻，瘀阻清阳，造成元神失养，毒败脑络，清窍不宁，最终促成支架内再狭窄的发生。治疗应以清热解毒为主，这与现代药理学提出的清热解毒中药具有抗炎作用一致。

王亚莉[35]将50例行脑动脉支架成形术的患者随机分为2组，对照组30例予双联抗血小板聚集药物治疗，治疗组20例在对照组治疗基础上停用硫酸氢氯吡格雷片，加用解毒活血方(药物组成：黄芪、金银花、当归、大血藤、姜黄、麦冬)治疗。结果：2组再狭窄率比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组改善血脂、血凝指标均优于对照组(P<0.05)。翁翔[50]将67例行椎动脉支架植入术的患者随机分为2组，对照组34例予双联抗血小板聚集药物治疗，治疗组33例在对照组治疗基础上加用加味四妙勇安汤(药物组成：红花、赤芍、金银花、玄参、甘草、当归)治疗。四妙勇安汤具有清养结合、毒瘀并祛作用，方中金银花清热解毒，当归养血活血，玄参泻火解毒，甘草调和诸药[51]。结果：治疗组再狭窄率6.1%，对照组再狭窄率26.5%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。治疗后治疗组NIHSS评分及血浆内皮素-1(ET-1)低于对照组(P<0.05)。

3.3 颅内动脉支架置入术后支架内再狭窄的六经辨证 中医目前无“支架内再狭窄”病名，其病理因素为“痰瘀毒虚”，常从“中风”角度辨析。从六经辨证来看，中风者多属三阳证，以少阳阳明合病居多，治疗以和解少阳、清解阳明为主。三阴病较少见，以少阴与太阴居多，治疗以发表通脉、补益太阴为主[52]。

在选方用药上则应“观其脉症，随证治之”。临床上，不少研究者根据患者不同的病变经络及临床表现使用不同的经方治疗心脑血管支架内再狭窄，疗效显著。王海燕等[53]将45例PCI后再狭窄患者随机分为2组，对照组22例予常规西药治疗，治疗组23例在对照组治疗基础上加用柴胡陷胸汤治疗。结果：治疗组再狭窄率4.35%，对照组再狭窄率22.73%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。治疗后治疗组血液流变学指标改善优于对照组(P<0.05)。高升琴等[54]将80例PCI术后患者随机分为2组，对照组40例予常规西药治疗，治疗组40例在对照组治疗基础上加用四逆汤治疗。结果：治疗组再狭窄率8.82%，对照组再狭窄率15.63%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。施永杰等[55]将110例PCI术后患者随机分为2组，对照组55例予辛伐他汀片治疗，治疗组55例在对照组治疗基础上加用茵陈五苓散治疗。结果：治疗组再狭窄率1.82%，心绞痛再发率3.64%，对照组再狭窄率10.91%，心绞痛再发率67.27%，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。治疗后治疗组血脂四项、血流动力学指标、ET-1、NO改善均优于治疗组(P<0.05)。

4 结语

目前，比较公认的颅内动脉支架置入术后支架内再狭窄机制是支架损伤血管内皮后，炎性反应介导了平滑肌细胞的过度增殖与迁移，故通过动态监测血清中炎症因子的含量变化或许可对再狭窄做出预测。中医发挥其“治病必求于本”“整体观”的优势，从“瘀血、痰浊、热毒”三方面辨证看待颅内动脉支架置入术后支架内再狭窄的形成，认为“中风”“眩晕”患者正气亏损，支架更夺其气，病理产物产生，胶结缠绵，发为本病，故采取益气、活血、化痰、清热、解毒治则辨证处理，治其根本。六经辨证作为中医辨证体系的经典部分，从三阴三阳出发，“观其脉症，随证治之”，更能洞悉颅内动脉支架置入术后支架内再狭窄的变化过程。中西医结合治疗各取其长，相辅相成，是颅内动脉支架置入术患者预防支架内再狭窄的更优选择。