芪参还五胶囊联合吡拉西坦胶囊治疗血管性痴呆痰瘀互结型的疗效及对患者认知功能、日常生活能力和氧化应激指标的影响※

霍飞飞 崔友祥 王世信 胡方梅 刘国华 王树峰

(1．河北省沧州中西医结合医院脑病三科，河北 沧州 061001；2.河北省沧州中西医结合医院中药药学部，河北 沧州 061001；3. 河北省沧州中西医结合医院针灸科，河北 沧州 061001；4. 河北省沧州中西医结合医院影像科，河北 沧州 061001)

血管性痴呆是因各种脑血管病变所引起的以进行性记忆力减退、认知功能障碍及人格改变为主要表现的脑功能障碍。据统计老年期痴呆中有40%以上属于血管性痴呆，该病已成为继阿尔茨海默病之外老年期痴呆的主要病因[1-2]。现代医学认为，引起血管性痴呆的脑血管疾病多发生于颞叶、额叶、边缘系统等部位，上述部位损伤后可对患者的记忆、注意力、语言等认知功能造成损害，对于该病的治疗主要以改善疾病部位神经细胞缺血、缺氧及代谢紊乱，防止神经细胞进一步受损为目的，虽然西医治疗有一定效果，但其疗效尚有提高的空间[3-4]。根据血管性痴呆的表现，可将其归为中医学“痴呆”“呆病”“痴证”“善忘”范畴，此类患者辨证多为痰瘀互结证，痰浊与瘀血互结可致脑髓壅塞而使脑窍昏蒙，元神被扰，神志欠清，加上此类患者多有中风病史，发病初期多有气血运行无力、气血瘀滞的表现，对于该病的治疗应以补气活血、行气祛瘀为主[5]。芪参还五胶囊为我院院内制剂，在补阳还五汤基础上加减而成，该药用于血管性痴呆的研究虽有报道，但机制尚不明确。2019年1月至2020年1月，我们在吡拉西坦胶囊治疗基础上加用芪参还五胶囊治疗血管性痴呆痰瘀互结型47例，并与单纯应用吡拉西坦胶囊治疗47例对照，观察临床疗效及对患者认知功能、日常生活能力和氧化应激指标的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 参照《中国痴呆诊疗指南》[6]中痴呆的相关诊断；有脑血管病引起的神经学体征，有明确的脑血管病史并经影像学检查确诊；痴呆与脑血管病有因果关系，痴呆发生于脑血管病后3个月内或突然发作。参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中痰瘀互结证的相关诊断，主症：智力下降，头痛头重；次症：脘腹胀满，唇甲紫黯，肢体困重，面色晦黯；舌脉：齿痕舌，舌浅黯或有瘀点，舌苔白腻，脉滑或弦涩。主症符合2项，次症符合2项以上，舌象及脉象符合其中任1项则可明确辨证。

1.1.2 纳入标准 符合以上诊断标准及辨证标准；年龄>18岁；本研究经医院医学伦理委员会审批通过，患者及家属自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 对治疗药物过敏者；因全身性疾病、遗传性等因素引起的痴呆或阿尔茨海默病患者；脑血管疾病前即有认知障碍者；严重肝肾功能异常者；酒精依赖者。

1.2 一般资料 全部94例均为我院脑病三科住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组47例，男33例，女14例；年龄55～71岁，平均(62.97±5.88)岁；病程3～13个月，平均(9.02±2.35)个月；合并原发性高血压38例，2型糖尿病21例。对照组47例，男31例，女16例；年龄56～73岁，平均(63.18±5.74)岁；病程4～15个月，平均(8.93±2.17)个月；合并原发性高血压39例，2型糖尿病23例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 2组均予抗血小板聚集、改善脑循环、降脂等常规治疗，合并原发性高血压、2型糖尿病者予降压、降糖治疗。

1.3.1 对照组 予吡拉西坦胶囊(延边大学草仙药业有限公司，国药准字H22026700)0.8 g，每日3次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予芪参还五胶囊。药物组成：黄芪、人参、地龙、僵蚕、全蝎、水蛭、川芎、当归、远志、醋大黄、冰片。由医院制剂室制备，上述药物按一定比例混合后打粉装胶囊，每粒含药粉0.45 g，每次1.8 g，每日3次口服。

1.3.3 疗程 2组均治疗12周。

1.4 观察指标及方法 ①比较2组疗效。②治疗前后参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中痰瘀互结证标准进行评分，主症2项分别记0～6分，次症4项分别记0～3分，舌脉各记0～1分，总分26分，得分越高病情越严重。③治疗前后采用简易精神状态检查表(MMSE)[8]进行认知功能评估，该量表共5个项目，总分30分，得分越高患者认知功能越好。④在治疗前后采用日常生活能力量表(ADL)[9]进行评估，该量表共14个项目，每个项目1～4分，总分56分，得分越高日常生活能力越强。⑤治疗前后抽取患者空腹外周静脉血，置含抗凝剂试管中以3000 r/min转速离心15 min后分取血清，采用全自动生化分析仪(ADVIA XPT型，美国西门子医学诊断股份有限公司)检测患者氧化应激反应指标超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及脑损伤指标中枢神经特异蛋白(S100β)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平。⑥记录并比较治疗期间2组不良反应发生情况。

1.5 疗效标准 采用MMSE疗效指数判定临床疗效。疗效指数=(治疗后MMSE评分-治疗前MMSE评分)/治疗前MMSE评分×100%。显效：疗效指数>20%；有效：疗效指数在12%～20%之间；无效：疗效指数<12%[8]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 治疗组总有效率85.11%(40/47)，对照组总有效率65.96%(31/47)，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较 例(%)

2.2 2组治疗前后中医证候评分、MMSE评分、ADL评分比较 2组治疗后中医证候评分较本组治疗前降低(P<0.05)，MMSE评分、ADL评分均较本组治疗前升高(P<0.05)；治疗后治疗组中医证候评分低于对照组(P<0.05)，MMSE评分、ADL评分均高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后中医证候评分、MMSE评分、ADL评分比较 分，

2.3 2组治疗前后SOD、MDA水平比较 2组治疗后SOD水平较本组治疗前升高(P<0.05)，MDA水平较本组治疗前降低(P<0.05)；治疗后治疗组SOD水平高于对照组(P<0.05)，MDA水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后SOD、MDA水平比较

2.4 2组治疗前后S100β、NSE水平比较 2组治疗后S100β、NSE水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组S100β、NSE水平均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后S100β、NSE水平比较

2.5 2组不良反应发生情况比较 治疗组47例，头晕1例，恶心、呕吐2例，不良反应发生率6.38%(3/47)；对照组47例，皮疹1例，头晕1例，不良反应发生率4.26%(2/47)。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

血管性痴呆是在脑血管疾病引起脑组织缺血、缺氧损伤基础上发展而来的认知功能障碍综合征，该病的病情呈阶梯状进展，若持续处于脑血流低灌注状态则可引起不可逆损伤[10]。治疗血管性痴呆的重点在于提高脑部血液供应以保证其正常代谢[11]。本研究2组患者均予抗血小板聚集、改善脑循环、降脂等常规治疗，以改善微循环，合并原发性高血压、2型糖尿病等合并症者予降压、降糖治疗。对照组在常规基础上加吡拉西坦胶囊这一脑代谢改善药物，可促进脑内ADP向ATP转化，还可通过促进乙酰胆碱合成及增强神经兴奋传导作用而促进脑内代谢，增加多巴胺释放，以改善脑内代谢能量状态。

中医学认为，血管性痴呆多在中风后发生，与毒损脑络密切相关，此处之毒系指脏腑功能及气血运行失常而致体内生理、病理产物无法排出在体内蕴积所成之毒[12]。中风疾病之毒以痰浊、瘀血为主，不仅可破坏形体，痰浊、瘀血互结还可使脑气与脏气不相顺接，使脑络瘀阻，痰浊结于清窍，神机失用发为痴呆[13]。在《素问·调经论》中有“血并于下，气并于上，乱而善忘”的记载，《辨证录》则有“痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清而成呆病”，可见古人认为血管性痴呆可由痰瘀互结而成。但中风患者多为老年人，正如《杂病源流犀烛》载“人至五六十岁，气血就衰，乃有中风之病”，老年人因脏腑虚损而致气血运行无力，使血行瘀滞，瘀血内生，加上脾气亏虚，失于运化而使痰湿内生，因此对于血管性痴呆痰瘀互结证的患者治疗时除需行气活血、祛瘀化痰之外，还需注意加以补气、补血之品[14]。

芪参还五胶囊是在名方补阳还五汤基础上加减而成，因考虑到血管性痴呆患者多发生于中风病后，有气血运行无力、气滞血瘀的表现，方中选择黄芪作为君药，有益气和血、扶正祛邪作用，加人参大补元气的作用，两者合用可起到益气健脾和胃的作用，以补益气血；地龙、水蛭、僵蚕、全蝎等虫类药材则取其走窜之性，长于祛风通络，化痰散结；当归有活血养血作用，既可活血化瘀又可补血，有化瘀而不伤血作用，当归与醋大黄配伍可泻血分之热，祛瘀滞之血；远志有益智安神、祛痰消肿之功，与虫类药材配伍可消除结于脑络的痰浊；川芎素有血中气药之称，有活血行气、祛风止痛作用，该药药性走窜，既可上行头目，还可下达血海，有引药上行作用；冰片可消诸窍之火。诸药配伍，共奏补气活血、祛瘀通络、熄风化痰之功，使阴阳之气顺接，脑络得通，髓海得养，神机复用。现代药理研究证实，冰片具有促进其他药物通过血脑屏障并在中枢神经系统蓄积的作用，可加强对脑组织的保护作用[15-16]。

中医证候评分为近年中医临床研究中常用的分级赋分方法，实现了将证候疗效以客观积分形式呈现，使中医证候得以量化评估。MMSE评分则是目前常用的评估患者智力状态、认知功能缺损程度的量表，该量表为目前国内外痴呆筛选的首选量表之一，本研究选择该量表评估治疗前后患者痴呆症状改善情况。ADL评分则主要通过对患者进食、洗漱等为满足生活而进行的必要活动进行量化分析以评估患者的日常生活能力。本研究结果显示，2组治疗后中医证候评分较本组治疗前降低(P<0.05)，MMSE评分、ADL评分均较本组治疗前升高(P<0.05)；治疗后治疗组中医证候评分低于对照组(P<0.05)，MMSE评分、ADL评分均高于对照组(P<0.05)。提示芪参还五胶囊可改善血管性痴呆患者中医证候，缓解痴呆症状，并提高患者的日常生活能力。

近年来研究发现，氧化应激反应在血管性痴呆的病理损伤过程中发挥着重要的作用，脑组织出现缺血缺氧性损伤后可产生大量的氧自由基，氧自由基可改变神经元细胞膜表面的钠钾ATP酶活性并激活MDA受体，由其介导的神经毒性可损伤神经元而影响患者的认知功能。MDA为脂质代谢产物，可直接反映组织受自由基损伤程度，SOD则为人体氧自由基清除酶，主要起阻断自由基损伤，抑制一氧化氮合成的作用[17]。同时本研究还选择S100β、NSE作为观察指标，S100β为钙离子结合蛋白的一种，在神经元受损后可释放入血以反映神经元坏死程度；NSE则主要存在于神经组织中，当神经元损伤时其可透过血脑屏障入血而使其在血液中浓度升高[18]。本研究结果显示，2组治疗后SOD水平较本组治疗前升高(P<0.05)，MDA水平较本组治疗前降低(P<0.05)；治疗后治疗组SOD水平高于对照组(P<0.05)，MDA水平低于对照组(P<0.05)。2组治疗后S100β、NSE水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组S100β、NSE水平均低于对照组(P<0.05)。提示芪参还五胶囊治疗血管性痴呆的作用机制可能与改善氧化应激反应、减轻脑组织损伤有关。这可能是因为芪参还五胶囊中含有黄芪甲苷等活性物质，其通过提高活化氧簇水平而提高脑组织的抗氧化能力；人参皂苷则被证实可通过调控脑内巢蛋白水解而改善缺血再灌注损伤；水蛭、全蝎等虫类药材则含有大量的水解蛋白酶等溶栓物质，不仅可溶解血栓，还有软化血管，恢复动脉弹性的作用，并可促进侧支循环而加速改善脑循环，缓解缺血缺氧性损伤有关，至于其具体分子机制尚有待进一步研究[19-20]。

综上所述，芪参还五胶囊联合吡拉西坦胶囊治疗血管性痴呆痰瘀互结型，可提高患者临床疗效，改善患者认知功能和日常生活能力，其作用机制可能与改善氧化应激反应、降低脑损伤指标有关。