温脾补肾泄浊汤联合厄贝沙坦片治疗糖尿病肾病脾肾阳虚兼血瘀证的疗效及对血液流变学和肾脏纤维化指标水平的影响※

李红霞 刘晓宇 魏田静 庞 丽 王亚立 于向慧

(1.河北中医学院第二附属医院内分泌病科，河北 定州 073000；2.河北省中医院内分泌科，河北 石家庄 050011)

糖尿病肾病是糖尿病患者最常见的慢性并发症之一，是糖尿病患者发生心脑血管病(如心肌梗死、脑梗死)和其他早发死亡的重要危险因素,若不及时干预，糖尿病势必给国家医疗体系带来沉重负担，增加患者的家庭经济负担[1]。根据调查数据，中国成人糖尿病肾病的患病率为10%～40%[2]。近几年，全球糖尿病引起的终末期肾病的发病率呈上升趋势[3]。目前，糖尿病肾病的治疗主要以生活方式干预、控制血糖、血压、降脂和减少蛋白尿为基础。目前应用西医治疗，主要是对症治疗，对改善糖尿病肾病患者临床症状效果欠佳，不能很好地延缓糖尿病肾病的进展[4]。中医药治疗糖尿病肾病，能够从整体上改善糖尿病肾病患者腰膝酸软、水肿、盗汗等症状，减少尿蛋白，延缓糖尿病肾病进展[5]。糖尿病肾病的基本病机特点是本虚标实，本虚指肺、胃、脾、肝、肾诸脏损伤，以脾肾亏虚为主，日久阴阳两虚，标实是指病程中瘀血、水湿、浊毒等邪瘀阻，瘀血贯穿病程始终，本病的主要证候表现是阳虚、气虚、血瘀，故对糖尿病肾病辨证为脾肾阳虚兼血瘀证者予温脾补肾泄浊汤联合厄贝沙坦进行治疗[6]。2021年8月至2022年4月，我们在厄贝沙坦片治疗基础上应用温脾补肾泄浊汤治疗糖尿病肾病脾肾阳虚兼血瘀证50例，并与厄贝沙坦片治疗50例对照，观察临床疗效及对血液流变学和肾脏纤维化指标水平的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 参照《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准 (试行方案)》[7]中糖尿病肾病Ⅲ、Ⅳ期，辨证为脾肾阳虚兼血瘀证的诊断标准。脾肾阳虚兼血瘀证主症：精神疲劳，口干喉干；次症：语言懒散少气，腰膝无力，四肢麻木，五心烦热；舌脉：舌淡，苔白，脉弱。

1.1.2 纳入标准 年龄30～75岁；肌酐正常；对本次研究方案知情，且自愿签署知情同意书者；一般资料完整。

1.1.3 排除标准 1型糖尿病者；伴心、肺、肝等功能严重障碍；精神病者；对本研究药物过敏者；有原发性肾脏疾病，或肾毒性药物服用史者；恶性肿瘤病。

1.2 一般资料 全部100例均为河北中医学院第二附属医院内分泌病科门诊患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组50例，男32例，女18例；年龄30～75岁，平均(50.22±4.17)岁；病程1～15年，平均(10.27±2.18)年；肾病分期[7]：Ⅲ期31例，Ⅳ期19例。对照组50例，男33例，女17例；年龄30～70岁，平均(50.17±4.22)岁；病程1～15年，平均(10.26±2.09)年；肾病分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期20例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予厄贝沙坦片(浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20030016)150 mg，每日1次口服。同时予西医常规治疗，包括饮食、运动、药物干预，除积极的控制血糖外，还需兼顾患者血压、血脂。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用温脾补肾泄浊汤。药物组成：黄芪30 g，太子参30 g，白术15 g，茯苓20 g，山药30 g，芡实15 g，金樱子15 g，山茱萸12 g，生地黄10 g，当归15 g，丹参30 g，五味子10 g，水蛭6 g，酒大黄9 g，泽兰30 g，附子6 g，肉桂10 g，牛膝15 g。水肿重者，加猪苓15 g、益母草30 g、车前子10 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次温服。

1.3.3 疗程 2组均治疗30 d。

1.4 观察指标及方法 ①比较2组治疗前后中医证候评分[7]变化，中医证候包括精神疲劳、口干喉干、语言懒散少气、腰膝无力、四肢麻木、五心烦热，按照症状无、轻、中、重分别记0、2、4、6分。②比较2组治疗前后肾功能指标变化。检测尿白蛋白排泄率(UAER)、内生肌酐清除率(CCr)和β2微球蛋白(β2-MG)。③比较2组治疗前后凝血功能指标变化。抽取患者肘静脉血3～5 mL，置于枸橼酸钠试管中，在27.5 ℃下，2500 r/min，离心10 min，取上清液，采用凝固法检测凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和纤维蛋白原(FIB)水平。④比较2组治疗前后血液流变学指标变化。应用全自动血液流变仪(LBY-N6Compact型，北京普利生仪器有限公司)检测全血黏度(高切)、全血黏度(中切)、全血黏度(低切)、血细胞比容(HCT)、红细胞沉降率(ESR)、血流方程K值、血浆黏度及红细胞聚集指数。⑤比较2组治疗前后肾脏纤维化指标变化。采集患者清晨空腹外周静脉血4 mL，离心处理后取上清液，检测肾脏纤维化指标血胱抑素C(Cys-C)、基质金属蛋白酶抑制剂-1(T1MP-1)、转化生长因子β1(TGF-β1)、Ⅳ型胶原(CⅣ)。

1.5 疗效标准 显效：临床症状、体征明显改善，中医证候评分下降66.67%以上，UAER恢复正常或较治疗前下降50%以上，血糖、血脂、血液流变学指标恢复正常或改善30%以上；有效：临床症状体征改善，中医证候评分较治疗前下降33.33%～66.67%，UAER较治疗前下降20%～50%，血糖、血脂、血液流变学指标改善15%～30%；无效：临床症状体征未改善，中医证候评分较治疗前下降不到33.33%，UAER下降不到50%，血糖、血脂、血液流变学指标改善不到30%[8]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 治疗组总有效率86.00%(43/50)，对照组总有效率68.00%(34/50)，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较 例

2.2 2组治疗前后肾功能指标比较 2组治疗后UAER、β2-MG水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，CCr水平较本组治疗前升高(P<0.05)；治疗后治疗组UAER、β2-MG水平均低于对照组(P<0.05)，CCr水平高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后肾功能指标比较

2.3 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗后中医证候各项评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组中医证候各项评分均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

2.4 2组治疗前后凝血功能指标比较 2组治疗后TT、APTT均较本组治疗前升高(P<0.05)，FIB较本组治疗前降低(P<0.05)；治疗后治疗组TT、APTT均高于对照组(P<0.05)，FIB低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后凝血功能指标比较

2.5 2组治疗前后血液流变学指标比较 2组治疗后全血黏度(中切)、HCT、全血黏度(高切)、ESR、全血黏度(低切)、血流方程K值、红细胞聚集指数、血浆黏度均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组全血黏度(中切)、HCT、全血黏度(高切)、ESR、全血黏度(低切)、血流方程K值、红细胞聚集指数、血浆黏度均低于对照组(P<0.05)。见表5。

2.6 2组治疗前后肾脏纤维化指标比较 2组治疗后Cys-C、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后治疗组Cys-C、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ均低于对照组(P<0.05)。见表6。

表5 2组治疗前后血液流变学指标比较

表6 2组治疗前后肾脏纤维化指标比较

3 讨论

现代医学研究认为，糖尿病肾病发病机制十分复杂。高血糖引起的代谢和血流动力学异常及微血栓是糖尿病肾病肾损伤的主因[9]。糖代谢异常主要是通过多元醇通路激活等，从而引发糖尿病肾病。高血糖状态下，肾组织细胞内的葡萄糖水平不受胰岛素调控，胞内高浓度的葡萄糖激活了多元醇通路，导致葡萄糖的亲和力增强，氧自由基活性增加，致肾组织细胞受损。同时发现，脂代谢紊乱可损伤肾小球系膜等，提高肾小球毛细血管血压，使肾小球滤过率增加，从而改变了肾小球血流动力学，此外还会增加尿蛋白排泄率，促进了糖尿病肾病的进展。糖尿病肾病早期主要病变为肾小管间质纤维化，可作为反映糖尿病肾病患者肾功能损害程度的客观指标[10]。因此，干预糖尿病肾病患者肾间质纤维化对治疗十分关键。

厄贝沙坦片是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂中具有代表性的一种药物，可特异性拮抗血管紧张素Ⅱ，降低血压，降低肾小球毛细血管内压，保护肾脏，并可减少内皮素生成，抑制内皮素介导的促系膜细胞生成作用。通过阻断血管紧张素Ⅱ非血流动力学效应，完成对肾脏的保护作用，长期服用可以持续的保护肾功能，降低蛋白尿，是治疗肾病中非常常用的一类药物。但是此药属于西药，长期使用会存在一定的药物毒性反应，因此结合中药治疗可以减轻此反应。本研究在厄贝沙坦治疗的基础上采用温脾补肾泄浊汤治疗糖尿病肾病，效果显著。

糖尿病肾病属中医学消渴、肾病、水肿范畴，消渴病机主要以阴虚为本，燥热为标，肺胃肾为主要病变脏腑，尤以肾为关键。肾为先天之本，寓元阴元阳，他脏虚弱日久，最终累及肾阴肾阳。肺为水之上源，输布津液，燥热伤肺，则津液不能敷布而直趋下行，随小便排出体外，则小便频数量多；胃主腐熟水谷，脾主运化，为胃行其津液，脾气转输水谷精微，则水液正常输布，脾气虚不能正常转输水谷精微，水谷精微不能濡养肌肉则形体日渐消瘦；肾得濡养，开阖有度，则水谷精微固摄有权，肾失濡养，开阖固摄失权，则水谷精微直趋下泄，随小便排出体外，尿味多甜。病久正虚，致脾肾阳气亏虚，无力气化水液，水液输布失常而泛溢肌肤，出现水肿；病程日久入络，气血运行失常，血行迟缓，导致血行不畅，血脉瘀滞。瘀血内阻，经脉不利，影响水液运行，形成血瘀水停。因此，治疗应以温肾补阳、活血化瘀、健脾利水为基础。温脾补肾泄浊汤由多种中药组成，具有健脾补肾、化瘀利水等功效，方中黄芪、太子参、山药、附子为君药，健脾益气，温肾壮阳；白术、茯苓、肉桂、当归、丹参为臣药，健脾燥湿，温阳利水，活血化瘀；芡实、金樱子、山茱萸、生地黄、五味子、泽兰、牛膝共为佐使药，其中芡实、金樱子补肾固精，健脾益气，山茱萸、生地黄、五味子滋补肝肾，泽兰活血祛瘀，利水消肿，牛膝活血通络，补益肝肾。全方共奏温脾补肾、化瘀排浊功效。

现代药理研究表明，黄芪对血糖具有双向调节作用，可降低高血糖，升高低血糖；能降低血压和血脂；具有显著的利尿作用，可消除肾炎蛋白尿[11]。丹参含有多种有效化学成分，如丹参素、丹参醇等，可改善红细胞变形能力，抑制红细胞和血小板聚集，降低血液黏度；改善微循环，提高肾小球滤过率，保护肾功能[12]。益母草具有抗凝、降脂和抑制血小板聚集作用[13]。山茱萸提取物能降低血糖，可防治糖尿病肾病及并发症[14]。山药可降压，提高外周组织吸收葡萄糖的能力，降低胰岛素抵抗，降低血糖[15]。水蛭不仅能降低血脂，还能降低血肌酐和尿素氮水平[16]。

有研究应用温脾补肾泄浊类中药治疗肾功能衰竭患者，治疗后炎症因子水平降低，肾功能指标改善，中医症状积分降低[17-18]。本研究结果显示，治疗组各项中医证候积分均明显低于对照组(P<0.05)，治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)，采用温脾补肾泄浊汤配合厄贝沙坦片治疗可有效改善糖尿病肾病患者的中医证候，进而降低中医证候评分，提高临床疗效。

目前，全世界统一的诊断早期糖尿病肾病是以微量白蛋白尿的出现，通过测量UAER。CCr可如实反映肾功能。内生肌酐指肌肉产生的磷酸肌酸的代谢产物，正常CCr值为80～120 mL/ min，若CCr值下降，说明肾功能受损。因此，根据CCr值评价肾功能较血肌酐更为准确，且不受其他因素的干扰。β2-MG主要经肾脏代谢,其浓度与肾小球滤过率密切相关,是反映肾小球滤过率的敏感性指标。本研究结果显示，治疗组治疗后UAER、CCr、β2-MG水平低于对照组(P<0.05)，提示温脾补肾泄浊汤联合厄贝沙坦片能够有效改善患者肾功能，临床疗效显著。

TT测定是外源性凝血系统较理想和常用的筛选试验，也可作为外源性途径及共同途径凝血因子的定量试验。APTT用于体外人血浆中活化部分凝血活酶时间测定。APTT测定是内源性凝血系统较敏感和常用的筛选试验，也可作为内源性途径凝血因子的定量试验，可检测除Ⅶ因子外的其他血浆凝血因子，特别是用于Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ和前激肽释放酶的测定。FIB含量增高见于糖尿病及其酸中毒、急性肾炎尿毒症等。 本研究结果显示，治疗后治疗组TT、APTT均高于对照组(P<0.05)，FIB低于对照组(P<0.05)，提示温脾补肾泄浊汤联合厄贝沙坦片治疗糖尿病肾病凝血状态。

有研究报道，糖尿病患者血黏度增加,尤以糖尿病肾病患者为著[19]。已发生的糖尿病肾病因肾糖阈增高、肾功能减退而加重高血糖,反过来加重血液流变学异常，形成恶性循环。故及时监测患者血液流变学、控制高血糖、降低血黏度是防止糖尿病肾病恶化的关键。本研究结果显示，治疗后治疗组全血黏度(中切)、HCT、全血黏度(高切)、ESR、全血黏度(低切)、血流方程K值、红细胞聚集指数、血浆黏度均低于对照组(P<0.05)，提示温脾补肾泄浊汤联合厄贝沙坦片治疗可有效改善患者的血液流变学。

糖尿病肾病进展为终末期肾病的过程中，最重要的病理生理变化是不可逆的肾小球纤维化形成。随着研究的深入，肾小球病变尤其是肾小管和肾间质的纤维化，在糖尿病肾病进展中同样起到了重要的作用。尽管糖尿病肾病的病理分型种类繁多，但从早期的肾小球基底膜弥漫增厚到晚期的肾小球硬化或肾小球萎缩，纤维化程度始终是糖尿病肾病进展的重要标志。纤维化作为慢性炎症的一种重要表现形式,在一定程度上决定着糖尿病肾病的病理学分型。肾小球和肾小管纤维化的组织学表现类似,均以细胞外基质积聚和肾间质成纤维细胞增生为主要特征。免疫细胞作为炎症过程的主要执行者,在糖尿病肾病纤维化过程中同样起重要作用。本研究结果显示，治疗后治疗组Cys-C、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ均低于对照组(P<0.05)，提示温脾补肾泄浊汤联合厄贝沙坦片治疗可有效改善患者的肾纤维化程度。

综上所述，温脾补肾泄浊汤联合厄贝沙坦片治疗糖尿病肾病脾肾阳虚兼血瘀证，可提高临床疗效，改善患者肾功能、血液流变学及凝血状态，抑制肾间质纤维化，疗效优于单纯应用厄贝沙坦片治疗，值得临床推广应用。