活血化瘀方外敷联合激素治疗肿块型肉芽肿性乳腺炎

王西跃，王豫平，袁惠玲，吴丽华，雷叶雁，高学忠，曹 茵

（1.东莞市人民医院，广东 东莞 523018；2.东莞市中医院，广东 东莞 523018； 3.广东省中医院珠海医院，广东 珠海 519000）

肉芽肿性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM），是一种局限于乳腺小叶的以非干酪样坏死、形成肉芽肿为主要特征的非哺乳期乳腺慢性炎症性疾病，病理特征为坏死性肉芽肿性小叶炎[1]。中医学有关GM的报道较少，但根据临床症状及表现应属于“乳痈”“乳漏”“疮疡”等范畴。治疗上，手术是目前临床医生相对公认的主要治疗手段[2]。糖皮质激素在围手术期使用具有协同作用，糖皮质激素长期应用可能出现不良反应[3]。活血化瘀中药中含有的某些成分可改善血流动力学与微循环、降低全血黏度、抑制血栓形成[4]。本研究对肿块型肉芽肿性乳腺炎患者临床资料进行分析，旨在探索活血化瘀外治疗法是否同样具有缩瘤降期的效果。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经医学伦理委员会审核与批准，选择2017年1月－2018年6月在东莞市中医院、东莞市人民医院和广东省中医院珠海分院门诊或住院的年龄18～65岁非哺乳期乳腺炎患者59例，均为女性，年龄25～43岁，中位年龄31岁。病程1 ～26个月，中位时间5.5个月。有哺乳期乳腺炎病史3 例（4.8%），其中未婚未孕1例，高泌乳素血症4例（6.5%）。单侧病变者59例（95.2%）；双侧病变者3例（4.8%），合并下肢红斑者2例。根据治疗方法的不同分为观察组（32例）和对照组（30例）。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。患者均经组织病理学检查诊断为肿块型肉芽肿性乳腺炎。本研究已告知家属或本人，治疗前均签署治疗意向书。

1.2 诊断标准

中医诊断参考《林毅乳腺病学术思想与经验心悟》[5]拟定：1）主症为乳房结块，无红肿疼痛或有压痛；2）次症为局部肿物刺痛、经期腹痛、月经有血块；3）舌脉：舌质淡或暗淡，有瘀斑，或舌下脉络怒张，苔薄白或腻，脉滑或涩。主症兼次症中2项者可确诊。

1.3 排除标准

1）合并恶性肿瘤者；2）合并其他严重疾病，肝肾功能异常，不能耐受治疗者；3）确诊活动性溃疡、骨质疏松、类风湿、红斑狼疮、结核性疾病或精神类疾病相关病史者；4）妊娠期患者；5）具有严重皮肤病或皮肤易过敏者。

1.4 主要药物配制及仪器

对照组，泼尼松龙片（每片5 mg，国药准字H44021115，广东台城制药股份有限公司）。观察组，桃仁20 g，红花20 g，熟地黄10 g，当归尾10 g，赤芍10 g，川芎10 g，法半夏10 g，浙贝母10 g，金银花10 g，蒲公英10 g，甘草6 g等，以上诸药混合研粉和液体调制成糊剂外敷；口服药物同对照组。彩色多普勒超声仪：飞利浦HD11及IU22彩超仪，线阵探头频率为7.5～13.0 MHz。

1.5 治疗方法

对照组，口服泼尼松龙 30 mg·d-1，第3周起每周减 5 mg·d-1，减量至5 mg·d-1，维持治疗1周。观察组，术前在对照组口服糖皮质激素治疗基础上，将上述院制糊剂适量敷满整个病变部位并外包纱布，每日2 次，每次6～8 h。

2组分别在上述辅助治疗8周后进行临床疗效评估，并根据病灶范围序贯手术治疗，手术方式包括病灶单纯切除术或病灶局部扩大切除术或象限切除术。术后继行糖皮质激素单药治疗（每1～2周减量5 mg）至停药。2组激素治疗过程中常规预防性护胃、补钙治疗。

1.6 观察指标

用彩超对靶病灶进行定量测量，获得最长径线（Longest diameter）总和，基线LD总和，治疗前靶病灶最长径总和，治疗后LD总和，治疗8周后靶病灶最长径总和，肿物增加或缩小占比（%）=（基线LD总和-治疗后LD总和）/基线LD总和。客观缓解率（ORR），即按照改良的RECIST 1.1[6]标准进行评价，显示最佳缓解为CR或PR的患者人数占可评价患者总人数的比例。临床获益率（CBR），按照改良的RECIST 1.1标准进行评价，显示最佳缓解为CR或PR或SD的患者人数占可评价患者总人数的比例。乳房体积，利用乳腺磁共振三维立体图像重建技术，将各层体积叠加，测量乳房体积；切除组织量，由手术现场盛有生理盐水的量杯量取；切除组织量占比（%）=切除组织量（cm3）/乳房体积（cm3）×100%。

1.7 统计学方法

数据采用SPSS 20.0软件进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检查，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗情况比较

入组62例，失访3例，经8周术前辅助治疗后，有59例成功接受手术并完成随访，观察组30例，对照组29例，手术方式包括病灶单纯切除术、病灶扩大切除术、象限切除术。术后均序贯激素单药治疗至停药。

2.2 2组术前治疗8周临床疗效评估比较

见表1。

表1 2组术前治疗8周临床疗效评估比较 例（%）

2.3 2组术前与术中情况比较

见表2。

表2 2组术前与术中情况比较（±s ）

表2 2组术前与术中情况比较（±s ）

注：与对照组比较，# P＜0.05

组别 例数 乳房体积/cm3 治疗前病灶范围/cm3 治疗8周后病灶范围/cm3 切除组织量/cm3 切除组织量占比/%观察组 30 305.48±46.45 2.93±0.83 1.55±0.62# 65.02±28.86# 19.21±8.01#对照组 29 300.48±52.64 2.85±0.63 1.96±0.57 90.33±26.82 26.45±7.58

2.4 2组治疗后并发症和随访情况比较

患者术前、术后治疗期间对药物耐受均良好，未观察到骨质疏松、股骨头坏死、诱发或加剧胃十二指肠溃疡等严重不良反应。术前治疗期间，观察组有2例长时间外敷后皮肤出现接触样红斑，采取适当的抗过敏治疗后均正常；对照组有1例出现脱发和失眠。术后激素单药治疗期间，2组均出现轻度-中度肥胖和月经紊乱等不良反应。随访时间为3～16个月，中位随访时间10个月。每组各有2例出现复发，2组治疗后远期复发率比较，差异无统计学意义（χ2=1.456，P＞0.05）。

3 讨论

Donn 等[7]于1994年提出用类固醇激素治疗肉芽肿性乳腺炎可使肿块缩小，手术范围局限，缩短治疗时间。目前，多数专家认为激素缩瘤后再手术，不但可切除病灶、减少复发，还能保持良好的乳房外观[8]。鉴于长期服用激素药物会有较大不良反应的风险，研究[9]提出对生育期GM患者，糖皮质激素使用的临床警戒线是2个月。在治疗剂量持续2个月以上，如果病情不见好转，应及时调整治疗方案，中医药无论内治、外治肉芽肿性乳腺炎，均积累了丰富的经验。钟少文等[10]认为对于肉芽肿性乳腺炎患者，中医外治与施行手术两种治疗方法各具优势，患者应根据自身对临床疗效、乳房外形的要求，以及对疼痛的耐受程度进行个性化选择。肉芽肿性乳腺炎具有病程长、迁延难愈，不同医家内治方面亦有不同的观点。情志不畅最易伤肝，肝气郁滞，日久导致血瘀、痰凝，在肝经循行部位的乳房发生肿物，故孙宇建[11]强调心理情志因素是肉芽肿性乳腺炎发病的重要诱因，治疗上采用疏肝理气法。楼丽华[12]认为GM为标阳本阴证，治当温补和阳，散寒通滞，常以阳和汤加减，提出“然痰凝血滞之证，若正气充足者，自可运行无阻，所谓邪之所凑，其气必虚，故其所虚之处，即受邪之处。病因于血分者，仍必从血而求之”。卞卫和[13]提出本病证属半阴半阳，认为“久病必瘀”“瘀血不去，新血不生”，内治可配伍桃仁10 g，红花10 g，川芎10 g，生黄芪30 g，当归10 g，穿山甲5 g（先煎），皂角刺10 g等，既能益气养血，又能活血化瘀、托里透脓。陈红风[14]认为“久病必瘀”“久病入络”“以温药去瘀，乃能治积久之瘀”。用药多选取偏于温热的活血化瘀药，如川芎、桃仁、鹿角片、当归，甚至破血逐瘀的莪术、三棱等。研究[15]从络病理论出发，探讨肉芽肿性乳腺炎的病因病机，认为其病机为气血不畅、乳络瘀阻，提出以通络法作为治疗方法。

本研究中观察组GM患者在口服糖皮质激素的基础上联合中药活血化瘀方外敷。活血化瘀方以桃红四物汤为基础方，该方始见于《医宗金鉴》，方中桃仁可以通过不同的配伍治疗上、中、下三焦瘀血病证[16]，配伍红花可破血行瘀。四物汤中的熟地黄、当归尾、赤芍生血和营，川芎活血行气。气善走窜而无阴凝黏滞之态，气机郁滞可导致液聚成痰，日久化热，故配伍法半夏、浙贝母、蒲公英化痰散结解毒排脓。甘草清热解毒，并调和诸药。诸药合用，经络疏通，气血脉调和流畅，疮疡可肿消而痛止[17]。现代药理研究[18]证实，活血化瘀药能改善血液流变学特性，改善血瘀患者血液的浓、黏、凝、聚状态。观察组治疗8周后病灶范围缩小显著小于对照组，总体客观缓解率达83.3%，手术切除范围明显低于对照组，提示在激素治疗的基础上，合理运用中医活血化瘀外治法具有缩瘤增效作用。本研究活血化瘀方为外用，主要副反应为局部皮肤过敏；研究过程中糖皮质激素在治疗2个月后不良反应逐渐显现，故激素治疗期间要做好相关不良反应的预防治疗。此外，本研究未观察到完全缓解的患者，考虑与治疗周期短有关，未来本课题组将延长治疗周期进一步观察。

综上所述，应用活血化瘀方外敷联合激素治疗肿块型肉芽肿性乳腺炎安全有效。