益肾利水方对糖尿病肾脏疾病血透患者水通道蛋白和人体成分参数的影响

2022-02-14徐缘钊祁爱蓉凌舒艺邹颜红周买英路遥

广州中医药大学学报 2022年1期

徐缘钊，祁爱蓉，凌舒艺，邹颜红，周买英，路遥

（深圳市中医院，广东深圳518033）

随着糖尿病患病率的增加，糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）引起的慢性肾功能衰竭（尿毒症期）逐渐成为维持性血液透析患者的主要因素，此类患者水钠潴留明显，并发症较多，故临床上如何改善此类患者的容量状态就显得尤为重要[1-2]。益肾利水方为李顺民教授的健脾益肾方演变而来的针对脾肾气虚、湿瘀内阻证患者的经验方，其临床治疗效果显著，能有效改善水肿等症状[3]，但对于糖尿病肾脏疾病患者的影响机制和疗效有待进一步研究。2020 KDOQI指南中提到，对慢性肾病（CKD）5期接受维持性血液透析（MHD）患者建议使用生物电阻抗技术以评估人体成分状态[4]。人体成分状态包括营养状态、容量平衡状态和预后状态。因此，本研究的主要目的是探索益肾利水方对糖尿病肾脏疾病血液透析患者的容量状态是否与水通道蛋白（AQP2）有关，并剖析其对人体成分参数的影响。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2020年8月1日至2020年11月30日在广州中医药大学第四临床医学院（即深圳市中医院）肾病诊疗中心进行血液透析的患者，共97例。其中，男性55例，女性42例；年龄30～79岁，平均年龄（60.79±14.31）岁。根据1999年世界卫生组织（WHO）提出的糖尿病诊断与分类标准将研究对象分为糖尿病组55例和非糖尿病组42例。同意服用益肾利水方治疗的糖尿病组患者有20例，在随访的8周中，有2例患者脱落，最终有18例患者纳入统计。本研究符合医学伦理学要求，并且所有患者均签署了知情同意书。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准①年龄＞18岁；②透析治疗时间＞3个月，且每周治疗3次，每次治疗3.5～4 h；③愿意参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.2.2 排除标准①在过去3个月内发生急性疾病、恶性肿瘤、肺水肿、肝硬化腹水、纽约心功能分级Ⅲ期或者Ⅳ期的充血性心力衰竭患者；②因佩戴心脏起搏器或者其他原因无法接受生物电阻抗测试的患者；③依从性差，未按要求进行相关检测，或研究资料不完整的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 人体成分测定采用人体成分分析仪（上海聚慕医疗器械有限公司，型号：InBody S10），对97例研究对象进行直接节段多频率生物电阻抗技术测试，采集患者的营养指标：去脂体质量（FFM）、肌肉量（SLM）、体脂肪量（FM）、矿物质、蛋白质、骨骼肌（SMM）和体质量指数（BMI）；容量指标：身体总水分（total body water，TBW）、细胞内水分（intracellular water，ICW）、细胞外水分（extracellular water，ECW），全身（whole body，WB）以及各节段[右上肢（RA）、左上肢（LA）、躯干（TR）、右下肢（RL）和左下肢（LL）]的细胞外水分比率（ECW/TBW）；预后指标：全身和各节段相位角。同时，进一步对18例口服益肾利水方治疗的患者治疗前后的全部人体成分参数进行检测。

1.3.2 服用益肾利水方治疗的糖尿病患者治疗前后相关指标检测及疗效判定

1.3.2 .1相关指标检测记录患者平均血压、体质量、身高等基础信息，纳入益肾利水方治疗的患者给予个体化处方益肾利水方（由黄芪、白术、桂枝、猪苓、茯苓、泽兰、冬瓜皮、白茅根、丹参等中药组成）进行治疗，为期8周，采集患者治疗前后白蛋白、血红蛋白、肌酐、尿素、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等血清学数据，并观察患者治疗前后超滤量、KT/V值、AQP2水平的变化情况。其中，超滤量是指单位时间内通过超滤作用清除的血浆溶剂量，单位是mL；KT/V值是指在一定透析时间内透析器对尿素的清除量与体积的比值，单位是mL·s-1·1.73 m-2。

1.3.2 .2中医证候疗效及各单项中医症状疗效评价标准参照《中医病证诊断疗效标准》[5]，根据治疗前后中医证候积分或各单项中医症状评分的变化情况评价疗效，分为显效、有效、无效3级。显效：中医证候积分或各单项中医症状评分的减少率≥70%；有效：30%≤中医证候积分或各单项中医症状评分的减少率＜70%；无效：中医证候积分或各单项中医症状评分的减少率＜30%。计算公式：中医证候积分或各单项中医症状评分的减少率=（治疗前分值－治疗后分值）/治疗前分值×100%；总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.4 统计方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以率或构成比表示，采用描述性分析。采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 糖尿病组和非糖尿病组患者人体成分参数比较表1结果显示：与非糖尿病组患者比较，糖尿病组患者全身及5个节段的相位角均低于非糖尿病组，全身及5个节段的ECW/TBW均高于非糖尿病组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。而2组间其他人体成分参数，如ICW、ECW、TBW、蛋白质、矿物质、体脂肪、瘦组织、去脂体质量、骨骼肌、BMI等均未见显著性差异（P＞0.05）。

表1 糖尿病组与非糖尿病组的血液透析患者人体成分参数比较Table 1 Comparison of body composition parameters in hemodialysis patients between the diabetic group and the non-diabetic group （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，与非糖尿病组比较

人体成分参数右上臂（RA）相位角/°左上臂（LA）相位角/°躯干（TR）相位角/°右下肢（RL）相位角/°左下肢（LL）相位角/°细胞内水分（ICW）/L细胞外水分（ECW）/L身体总水分（TBW）/L ECW/TBW（WB）ECW/TBW（RA）ECW/TBW（LA）ECW/TBW（TR）ECW/TBW（RL）ECW/TBW（LL）蛋白质/kg矿物质/kg体脂肪/kg瘦组织/kg去脂体质量/kg骨骼肌/kg BMI/（kg·m-2）糖尿病组（55例）4.45±0.88①4.10±0.68②4.41±1.09①3.96±1.10②3.82±1.03②19.08±2.92 12.74±1.92 31.82±4.80 0.400±0.011②0.386±0.006②0.389±0.005②0.400±0.011②0.404±0.013②0.405±0012②8.23±1.27 2.91±0.41 17.58±6.74 40.58±6.13 42.97±6.44 22.88±3.82 22.88±2.86非糖尿病组（42例）4.93±0.90 4.56±0.77 4.89±1.03 4.76±1.08 4.67±1.05 18.65±3.45 12.03±2.27 30.68±5.69 0.392±0.010 0.381±0.006 0.384±0.006 0.392±0.010 0.395±0.013 0.395±0.012 8.05±1.49 2.81±0.42 16.95±6.57 39.23±7.28 41.55±7.58 22.30±4.51 22.05±3.57 P值0.010 0.003 0.032 0.001 0.000 0.475 0.086 0.237 0.000 0.001 0.000 0.001 0.001 0.000 0.512 0.442 0.660 0.294 0.296 0.460 0.228

2.2 益肾利水方治疗前后人体成分参数比较表2结果显示：18例糖尿病组血液透析患者中药益肾利水方治疗前后的人体成分参数比较，患者全身及5个节段相位角、ECW/TBW均未见显著性差异（P＞0.05）；同时，患者的其他人体成分参数，如ICW、ECW、TBW、蛋白质、矿物质、体脂肪、瘦组织、去脂体质量、骨骼肌、BMI等也均未见显著性差异（P＞0.05）。

表2 糖尿病组血液透析患者治疗前后人体成分参数比较Table 2 Comparison of body composition parameters of hemodialysis patients in the diabetic group before and after treatment （±s）

人体成分参数RA相位角/°LA相位角/°TR相位角/°RL相位角/°LL相位角/°ICW/L ECW/L TBW/L ECW/TBW（WB）ECW/TBW（RA）ECW/TBW（LA）ECW/TBW（TR）ECW/TBW（RL）ECW/TBW（LL）蛋白质/kg矿物质/kg体脂肪/kg瘦组织/kg去脂体质量/kg骨骼肌/kg BMI/（kg·m-2）治疗前（18例）4.72±1.01 5.11±3.54 4.56±1.29 4.22±1.16 4.06±1.05 19.67±3.85 12.89±2.13 32.72±5.96 0.397±0.011 0.383±0.006 0.384±0.017 0.397±0.011 0.401±0.013 0.403±0.012 8.50±1.65 2.94±0.53 19.33±6.44 41.67±7.82 43.94±8.13 23.61±4.94 23.39±3.63治疗后（18例）4.61±1.09 4.28±0.57 4.44±1.24 4.44±1.04 4.28±1.07 19.33±3.63 1283±2.09 32.00±5.77 0.397±0.010 0.382±0.007 0.387±0.005 0.397±0.012 0.399±0.013 0.404±0.02 822±1.51 2.89±0.58 20.11±7.47 41.06±7.06 43.33±7.50 23.22±4.76 23.56±3.63 P值0.754 0.332 0.795 0.550 0.535 0.791 0.938 0.714 0.966 0.680 0.446 0.932 0.700 0.843 0.603 0.768 0.740 0.811 0.816 0.812 0.891

2.3 益肾利水方治疗前后血清指标、血压、体质量及AQP2比较表3结果显示：18例糖尿病组血液透析患者中药益肾利水方治疗前后血清指标比较，患者的白蛋白、血红蛋白、肌酐、尿素、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等均未见显著性差异（P＞0.05）；同时，患者平均血压、体质量等亦均未见显著性差异（P＞0.05）。但患者治疗后的超滤量、KT/V值较治疗前明显提高，AQP2水平较治疗前明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 糖尿病组血液透析患者治疗前后血清指标、血压、体质量及AQP2比较Table 3 Comparison of serum indexes，blood pressure，body mass and AQP2 of hemodialysis patients in the diabetic group before and after treatment （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，与治疗前比较

相关指标白蛋白/（g·L-1）血红蛋白/（g·L-1）肌酐/（μmol·L-1）尿素/（mmol/L-1）尿酸/（mmol·L-1）总胆固醇/（mmol·L-1）甘油三酯/（mmol·L-1）高密度脂蛋白胆固醇/（mmol·L-1）低密度脂蛋白胆固醇/（mmol·L-1）透前平均血压/（mmHg）透后平均血压/（mmHg）体质量/kg超滤量/mL KT/V/（mL·s-1·1.73m-2）AQP2/（pg·mL-1）治疗前（18例）40.02±2.62 111.94±12.88 1 003.86±231.49 28.24±5.64 468.86±59.70 3.30±0.496 2.03±1.31 1.00±0.359 1.68±0.54 98.82±13.07 95.65±12.47 61.85±12.37 2 251.56±586.31 1.37±0.04 0.783±0.456治疗后（18例）40.44±2.46 113.88±14.27 939.11±165.93 26.70±6.33 430.11±94.74 3.51±0.74 1.92±1.11 1.01±0.239 1.81±0.59 103.06±14.09 102.12±13.91 62.00±12.28 2 393.09±501.94①1.41±0.05②0.373±0.261②P值0.641 0.680 0.476 0.548 0.240 0.356 0.809 0.969 0.517 0.370 0.163 0.947 0.011 0.004 0.002

2.4 益肾利水方治疗后的中医证候疗效及各单项中医症状疗效经中药益肾利水方治疗8周后，18例糖尿病组血液透析患者的中医证候疗效总有效率达72.2%（13/18）。在各单项中医症状疗效方面，治疗后，患者的倦怠乏力、气短懒言、食少纳呆、腰酸膝软、脘腹胀满、肢体困重、口中黏腻、肢体麻木的总有效率均大于50.0%。结果见表4。

表4 糖尿病组血液透析患者治疗后单项中医症状疗效判定结果Table 4 Efficacy evaluation results of single TCM symptom of hemodialysis patients in the diabetic group after treatment [例（%）]

3 讨论

容量负荷为血透患者生存质量及预后的重要影响因素。临床上准确评估容量负荷对维持体液正常状态、保证维持性血液透析（MHD）安全、有效的治疗有重大意义，临床应用证实生物电阻抗分析法用于评估MHD患者容量负荷具有显著优势[6-7]。

糖尿病组与非糖尿病组血液透析患者的人体成分参数分析结果显示，糖尿病组患者各阶段水分控制较差，提示糖尿病肾脏疾病患者可能存在高容量状态。糖尿病组患者容量负荷高于非糖尿病组患者的原因可能是糖尿病肾病患者容易发生心脏病变、周围神经病变、下肢血管病变、感染和营养不良等，这些均易导致水肿的加重。相位角是一项反映人体细胞膜状态的新型的预测患者预后状态的指标，在心力衰竭、MHD、肾移植等患者中均有很好的预测患者预后状态的作用[8]。在本研究中，糖尿病组患者的相位角均低于非糖尿病组患者，提示糖尿病肾脏疾病患者的细胞膜功能和预后状态较差。而在18例益肾利水方干预8周的患者干预前后各人体成分参数均无显著性差异，这可能与观察疗程较短有关。

水通道蛋白（AQP）是一类参与细胞内外水分调节，维持机体水平衡的膜通道蛋白家族，其中水通道蛋白2（AQP2）会在抗利尿激素的诱导下进行“穿梭机制”调节，改变膜对水的通透性，进而调节人体水分平衡。研究[9-10]显示糖尿病肾病患者AQP2表达降低，出现多尿现象。益肾利水方由广东省名中医李顺民教授经验方“健脾益肾方”（我科治疗肾病水肿，调节水钠潴留的经验复方）演变而来，并根据糖尿病肾脏疾病血透患者多为脾肾亏虚、湿瘀内阻的基本病机，多年以来不断改善配伍而成。方中以黄芪为君药，以益肾健脾，利水消肿；白术、茯苓为臣药，以健脾燥湿；桂枝温阳化气，冬瓜皮、猪苓、白茅根利水消肿，泽兰、丹参活血化瘀，为佐使药。全方诸药合用，以益肾健脾、温阳化气、活血利水为法。肾主水，脾助水运，水湿得阳助温化，故以益肾健脾温阳之法以助水湿祛除，并在祛除水湿的同时兼以扶正。《金匮要略·水气篇》记载：“经为血，血不利为水”。中医认为，病久多夹瘀，故在治疗上将利水与活血兼顾，从而达到祛湿消肿的目的。糖尿病肾脏疾病血透患者的容量负荷改变是动态变化的复杂过程，中医药调控糖尿病肾脏疾病患者容量负荷效果更加持久有效。益肾利水方的作用是使虚损的脏腑之气复原，使脾肾通调水道，蒸腾气化，以助水湿祛除，使机体尽量维持平衡而延缓病情的进展，进而改善症状及体征。本研究结果提示，经益肾利水方治疗后，患者的主要症状倦怠乏力、少气懒言、食少纳呆、腰酸膝软、脘腹胀满、肢体困重、肢体麻木等均有明显改善，表明该方具有健脾益肾、活血利水的作用。同时，本研究结果还显示，经益肾利水方治疗后，患者的尿量略有增加，超滤率、KT/V值较治疗前明显提高，AQP2水平较治疗前明显降低，表明该方可有效改善患者的容量负荷。有研究认为，AQP2表达水平在水钠潴留的情况下明显增加，而活血利水中药可使尿中AQP2表达及肾组织AQP2表达的平均光密度值下降，而AQP2表达水平的下降提示水平衡代谢紊乱得到改善[11-12]。本研究结果显示，糖尿病肾脏疾病血液透析患者治疗后的AQP2含量较治疗前明显降低，表明该药可能与通过AQP2调节容量负荷的作用机制之间存在密切的关系。

总而言之，糖尿病肾脏疾病患者会普遍出现容量负荷过多的状况，如何避免其水钠潴留，有效控制糖尿病肾脏疾病血透患者的容量负荷，是当前面临的一个重要课题。运用生物电阻抗技术长期检测糖尿病肾脏疾病患者液体容量状态是必要的，这将有助于医生对患者综合进行疾病的干预和预判。同时，研究结果表明益肾利水方对糖尿病肾脏疾病患者容量负荷的疗效及其作用机制可能与AQP2通路有关，中药治疗可能对保护糖尿病肾脏疾病血透患者的残余肾功能，提高透析充分性，改善患者生活质量具有重大的临床意义。