黄芪桂枝五物汤加减治疗奥沙利铂所致周围神经病变的回顾性研究

许炜茹，于明薇，富琦

（首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科，北京100010）

化疗药物所致周围神经病变（chemotherapyinduced peripheral neuropathy，CIPN）是临床常见的化疗不良反应之一，常见于铂类、紫杉类、沙利度胺等药物治疗后的患者[1-3]。临床主要表现为肢体末端感觉异常、感觉减退、甚至肢体远端无力行走困难等。奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药物，主要用于治疗消化系统的恶性肿瘤。据报道[4]，89%的患者使用奥沙利铂后出现了神经病变表现，主要发生在周围神经系统，并且呈剂量限制性。有些患者因不能耐受这种毒性而被迫停药，而症状可能会持续很长时间[5-7]。甲钴胺是治疗周围神经病变的常用药物，但其效果具有局限性[8]。近年来，很多研究显示中药治疗化疗药物所致周围神经病变方面具有一定的疗效[9-13]。因此，本研究探讨了黄芪桂枝五物汤加减治疗奥沙利铂所致周围神经病变气虚血瘀证患者的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组回顾性分析2019年2月～2020年9月在首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科门诊或病房就诊的78例奥沙利铂所致周围神经病变气虚血瘀证的恶性肿瘤患者资料。根据治疗方案的不同将其分为治疗组和对照组，每组各39例。

1.2 诊断标准西医诊断标准：依据美国国立癌症研究所常见不良反应评价标准（National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Event，NCI-CTCAE）3.0版，出现与化疗相关的手足刺痛、麻木、烧灼感、感觉过敏，或四肢无力等感觉和运动功能异常，排除其他导致周围神经病变的干扰因素或疾病，即可确定CIPN的诊断。中医辨证标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[14]，中医证型为气虚血瘀证。

1.3 纳入标准①经病理证实为恶性肿瘤并接受含奥沙利铂化疗方案治疗后出现NCI-CTCAE 1级及以上的周围神经病变；②停止化疗2周～6个月；③年龄20～80岁，预计生存期≥3个月；④中医辨证以气虚血瘀为主证；⑤卡氏功能状态（Karnofsky Performance Status，KPS）评分≥60分。

1.4 排除标准①非化疗药物所致的周围神经病变患者；②正在接受可能引起神经毒性的其他药物治疗的患者；③接受任何可疑有效的药物，如抗惊厥药或三环类抗抑郁药治疗的患者；④合并有心、肝、肾、免疫和造血系统等严重疾病的患者；⑤孕妇和哺乳期妇女。

1.5 治疗方法

1.5.1 治疗组给予口服黄芪桂枝五物汤加减治疗。方药组成：生黄芪15 g，桂枝10 g，白芍10 g，鸡血藤30 g，当归15 g，丝瓜络15 g，生姜5 g，大枣10 g。若风邪偏重者，加防风10 g、防己10 g以祛风通络；兼血瘀者，可加桃仁10 g、红花10 g以活血通络；若气虚偏重者，加党参15 g、炒白术15 g；疼痛偏重者，加延胡索15 g；上肢麻木重者，加羌活10 g、桑枝10 g；下肢麻木重者，加怀牛膝10 g、独活10 g；若病程久者，加地龙10 g、全蝎5 g。上述中药均由首都医科大学附属北京中医医院中药房提供，汤药由医院煎药房统一煎制而成。每日1剂，水煎后分2次口服，每次服用200 mL。连续服用4周。

1.5.2 对照组给予口服甲钴胺片治疗。用法：甲钴胺片（卫材中国药业有限公司生产，批准文号：国药准字H20143107），口服，每次0.5 mg，每日3次。连续服用4周。

1.6 观察指标观察2组患者治疗前后NCICTCAE周围神经毒性分级、疼痛数字分级评分（numerical rating scale，NRS）、卡 氏 功 能 状 态（Karnofsky Performance Status，KPS）评分以及中医证候积分的变化情况。

1.7 疗效判定标准

1.7.1 周围神经毒性改善疗效判定标准参照文献[15]。显效：周围神经毒性降低2级或2级以上，或周围神经毒性降为0级；有效：周围神经毒性降低1级；无效：周围神经毒性未减轻或加重。总有效率＝（显效例数＋有效例数）/总病例数×100%。

1.7.2 中医证候疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[14]，根据治疗前后中医证候积分的变化情况评价疗效，计算公式为（尼莫地平法）：中医证候积分减少率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。基本痊愈：中医证候积分减少≥95%；显效：70%≤中医证候积分减少＜95%；有效：30%≤中医证候积分减少＜70%；无效：中医证候积分减少＜30%。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法应用SPSS 16.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较治疗组39例患者中，男23例，女16例；年龄20～80岁，平均年龄（57.21±13.17）岁；平均病程（5.90±2.15）个月；肿瘤类型：胃癌9例，结直肠癌24例，肝胆胰腺癌6例；TNM分期：Ⅱ~Ⅲ期20例，Ⅳ期19例；周 围 神经毒性分级：1级16例，2级22例，3级1例，4级0例；奥沙利铂累积剂量（653±112.24）mg/m2。对照组39例患者中，男21例，女18例；年龄20～80岁，平均年龄（59.19±12.64）岁；平均病程（6.10±2.48）个月；肿瘤类型：胃癌8例，结直肠癌26例，肝胆胰腺癌5例；TNM分期：Ⅱ~Ⅲ期18例，Ⅳ期21例；周围神经毒性分级：1级17例，2级20例，3级2例，4级0例；奥沙利铂累积剂量（634±127.47）mg/m2。2组患者的性别、年龄、病程、肿瘤类型、TNM分期、周围神经毒性分级、奥沙利铂累积剂量等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后周围神经毒性分级比较表1结果显示：治疗前，2组患者周围神经毒性分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的周围神经毒性分级均较治疗前改善（P＜0.05），且治疗组的改善作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组奥沙利铂所致周围神经病变患者治疗前后周围神经毒性分级比较Table 1 Comparison of peripheral neurotoxicity grading in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment [例（%）]

2.3 2组患者周围神经毒性改善疗效比较表2结果显示：治疗4周后，治疗组的总有效率为71.79%（28/39），对照组为48.72%（19/39），组间比较，治疗组的周围神经毒性改善疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组奥沙利铂所致周围神经病变患者治疗后周围神经毒性改善疗效比较Table 2 Comparison of efficacy on improving the peripheral neurotoxicity in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment [例（%）]

2.4 2组患者治疗前后NRS评分比较表3结果显示：治疗前，2组患者的NRS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的NRS评分均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组奥沙利铂所致周围神经病变患者治疗前后NRS评分比较Table 3 Comparison of NRS scores in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment（±s，分）

表3 2组奥沙利铂所致周围神经病变患者治疗前后NRS评分比较Table 3 Comparison of NRS scores in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment（±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组例数/例39 39治疗前4.32±1.25 4.67±1.43治疗后2.17±1.02①②3.13±1.27①

2.5 2组患者治疗前后KPS评分比较表4结果显示：治疗前，2组患者的KPS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的KPS评分均较治疗前略有升高，但差异均无统计学意义（P＞0.05）；2组治疗后KPS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 2组奥沙利铂所致周围神经病变患者治疗前后KPS评分比较Table 4 Comparison of KPS scores in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment （±s，分）

表4 2组奥沙利铂所致周围神经病变患者治疗前后KPS评分比较Table 4 Comparison of KPS scores in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment （±s，分）

组别治疗组对照组例数/例39 39治疗前76.23±9.31 75.94±6.58治疗后79.33±10.15 77.28±8.65

2.6 2组患者治疗前后中医证候积分比较表5结果显示：治疗前，2组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组患者的中医证候积分较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），而对照组患者的中医证候积分较治疗前略有降低，但差异无统计学意义（P＞0.05）；组间比较，治疗组对中医证候积分的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组奥沙利铂所致周围神经病变患者治疗前后中医证候积分比较Table 5 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment（±s，分）

表5 2组奥沙利铂所致周围神经病变患者治疗前后中医证候积分比较Table 5 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment（±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别治疗组对照组例数/例39 39治疗前38.24±9.13 39.66±9.34治疗后24.47±8.42①②35.14±7.32

2.7 2组患者中医证候疗效比较表6结果显示：治疗4周后，治疗组的总有效率为66.67%（26/39），对照组为35.90%（14/39）；组间比较，治疗组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表6 2组奥沙利铂所致周围神经病变患者治疗后中医证候疗效比较Table 6 Comparison of TCM syndrome efficacy in the two groups of patients with oxaliplatin-induced peripheral neuropathy before and after treatment [例（%）]

3 讨论

奥沙利铂引起的周围神经病变主要表现为感觉迟钝，手足麻木，遇冷疼痛麻木加重或诱发[16-17]。目前仅洛西汀被美国临床肿瘤学会推荐用于治疗CIPN，但其只针对CIPN的疼痛[18]。临床上最常用的是B族维生素，主要预防和治疗CIPN的感觉功能障碍，因此本研究选用B12衍生物（甲钴胺片）作为对照药物。

根据奥沙利铂引起的周围神经病变的主要临床表现，早期应属于中医学“麻木”“不仁”“血痹”的范畴，后期应属于“痿证”的范畴。本课题回顾性研究的病例尚未出现患者肢体活动障碍，故应用黄芪桂枝五物汤加减治疗。该方为治疗血痹的常用方剂，以四肢麻木或身体不仁，微恶风寒，舌淡，脉无力为证治要点。《素问·痹论》曰：“营气虚，则不仁。”故以益气温经、和血通痹立法。方中黄芪为君药，甘温益气，补在表之卫气。桂枝散风寒而温经通痹，与黄芪配伍，益气温阳，和血通经。桂枝得黄芪，益气而振奋卫阳；黄芪得桂枝，固表而不致留邪。芍药养血和营而通血痹，与桂枝合用，调营卫而和表里，共为臣药。生姜辛温，疏散风邪，以助桂枝之力；大枣甘温，养血益气，以资黄芪、芍药之功；与生姜为伍，又能和营卫，调诸药，共为佐使药。方中药物5味，配伍精当，共奏益气温经、和血通痹之功效。在此基础上，加用鸡血藤、当归、丝瓜络以养血通络。本研究结果显示，黄芪桂枝五物汤加减治疗奥沙利铂所致周围神经病变有一定的疗效，能有效降低患者周围神经毒性的分级以及NRS评分，改善患者气虚血瘀证的证候积分。现代药理研究显示，该方中的鸡血藤能舒张血管，抑制血小板聚集[19-22]；黄芪能提高小鼠对缺氧的耐受能力，提高抗氧化能力，清除自由基[23-24]；丝瓜络能扩张血管壁，改善微循环障碍[25]。

综上所述，黄芪桂枝五物汤加减治疗奥沙利铂所致周围神经病变气虚血瘀证患者疗效确切，能有效降低患者周围神经毒性的分级，减轻患者的相关症状，其疗效优于口服西药甲钴胺片，对患者后续治疗有着积极的意义，值得临床进一步推广应用和深入研究。