软坚四逆散配合肝动脉化疗栓塞术治疗对原发性肝癌患者T淋巴细胞亚群、GP-73及GPC-3水平的影响

邬谨鸿，吴晓凤，钟崇，陈湘宾

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州510405；2.广州中医药大学附属宝安中医院针灸科，广东深圳518000；3.广州中医药大学第一附属医院外科，广东广州510405）

在对中晚期原发性肝癌的治疗中，多会采用肝动脉化疗栓塞术治疗，虽然该疗法能够有效控制患者的病情，延长患者的生存时间，但是长期进行此类治疗会对患者的肝功能及免疫力造成较大的损伤，对患者的生活质量及其远期预后造成严重的影响[1]。随着近年来中医学的发展，运用中医药对原发性肝癌患者进行辅助治疗已成为当前研究的热点。国内有研究[2]指出，通过运用中医药治疗，能够增强化疗药物对原发性肝癌患者的治疗效果，同时能够有效减轻化疗药物所带来的毒副作用。基于此，本研究以本院收治的130例原发性肝癌患者为研究对象，探讨采用软坚四逆散配合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌的疗效及其对患者的T淋巴细胞亚群、高尔基体糖蛋白73（GP-73）和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC-3）水平的影响，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组采用回顾性研究方法，收集2018年1月至2020年1月广州中医药大学附属宝安中医院收治的130例原发性肝癌患者作为研究对象。根据治疗方法的不同，将130例患者分为常规化疗组与联合治疗组，每组各65例。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准①经临床（包括影像学和病理学）确诊为原发性肝癌，同时符合肝动脉化疗栓塞术的手术指征；②入院前120 d内未应用与研究相关的药物治疗；③生存期超过3个月，且临床资料完善的患者。

1.2.2 排除标准①转移性肝癌患者；②生存期少于3个月的患者；③合并有严重内分泌疾病的患者；④存在严重的脏器衰竭或者功能障碍患者；⑤精神病患者；⑥妊娠期或哺乳期妇女；⑦临床资料不全，可能影响疗效判定和指标观察的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 常规化疗组给予行肝动脉化疗栓塞术治疗。具体流程如下：①于患者的右侧股动脉进行穿刺，穿刺完成后进行插管，直至患者的肠系膜上动脉；②对患者的门静脉情况进行造影观察，判断其有无狭窄或者阻塞的情况，同时对瘤栓形成情况进行判断；③对患者的腹腔内动脉进行造影，以明晰肿瘤的血供情况、肿瘤的位置与体积，同时基于染色情况进行数目记录[3]；④采用化疗药物对患者的肿瘤供血动脉进行灌注，同时对染色较为明显的肿瘤组织进行碘化油栓塞[4]；⑤采用雷替曲塞（剂量为3 mg/m2）、氟尿嘧啶注射液（剂量为500 mg/m2）、注射用盐酸表柔比星（剂量为40 mg/m2）进行化疗。化疗后，根据患者的具体情况给予相应的对症支持治疗，疗程为3个月。

1.3.2 联合治疗组在常规化疗组的基础上加用软坚四逆散治疗。方药组成：山慈菇15 g，半枝莲30 g，龙葵30 g，肿节风30 g，鳖甲（先煎）20 g，土鳖虫6 g，桃仁15 g，柴胡15 g，白芍15 g，枳壳10 g，甘草6 g，莪术10 g，枳实15 g，当归10 g。上述中药均由广州中医药大学附属宝安中医院提供。每日1剂，常规煎取200 mL，分早晚2次温服，疗程为3个月。

1.4 观察指标及疗效评价标准

1.4.1 中医证候评分参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]对患者的胸闷气短、疲倦乏力、面色苍白、头晕目眩、舌苔淡薄、脉细弱等中医证候进行评分，其中，无症状计为0分，轻度症状计为2分，中度症状计为4分，重度症状计为6分；分值越高，表示患者的病情越严重。观察2组患者治疗前后各项中医证候评分的变化情况。

1.4.2 实验室指标检测对患者的T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平采用流式细胞仪检测法进行检测；患者的高尔基体糖蛋白73（GP-73）和磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC-3）水平采用酶联免疫吸附法（ELISA）进行检测。观察2组患者治疗前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及GP-73、GPC-3水平的变化情况。

1.4.3 近期疗效评价标准参照国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》[6]对患者的近期疗效进行评价。明显改善：患者临床症状基本缓解，中医证候积分减少70%以上；有所改善：患者临床症状有所缓解，中医证候积分减少30%～69%；无改善：患者临床症状略微缓解或无改善及加重，中医证候积分减少30%以下。中医证候积分减少率＝（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。总有效率＝（显著改善例数＋有所改善例数）/总病例数×100%。

1.5 统计方法应用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较常规化疗组65例患者中，男30例，女35例；年龄32~73岁，平均年龄（50.98±0.12）岁；病程1~35个月，平均病程（17.65±0.16）个月；肝功能Child-Pugh分级中，A级35例，B级30例；病理分型中，结节性肝癌28例，块状性肝癌27例，弥漫性肝癌10例。联合治疗组65例患者中，男34例，女31例；年龄28~70岁，平均年龄（52.75±0.16）岁；病程5~25个月，平均病程（16.75±0.06）个月；肝功能Child-Pugh分级中，A级34例，B级31例；病理分型中，结节性肝癌29例，块状性肝癌26例，弥漫性肝癌10例。2组患者的性别、年龄、病程、肝功能Child-Pugh分级和病理分型等基线资料，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后中医证候评分比较表1结果显示：治疗前，2组患者的胸闷气短、疲倦乏力、面色苍白、头晕目眩、舌苔淡薄、脉搏细弱等中医证候评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的胸闷气短、疲倦乏力、面色苍白、头晕目眩、舌苔淡薄、脉细弱等中医证候评分均较治疗前改善（P＜0.05），且联合治疗组对各项中医证候评分的改善作用均明显优于常规化疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组原发性肝癌患者治疗前后中医证候评分比较Table 1 Comparison of TCM symptom scores between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s，分）

表1 2组原发性肝癌患者治疗前后中医证候评分比较Table 1 Comparison of TCM symptom scores between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与常规化疗组治疗后比较

组别常规化疗组联合治疗组t值P值例数/例65 65胸闷气短治疗前4.17±1.09 4.18±1.06 0.05＞0.05治疗后1.58±0.46①0.74±0.17①②13.81＜0.05疲倦乏力治疗前4.10±0.95 4.14±0.98 0.23＞0.05治疗后1.49±0.38①0.82±0.21①②12.44＜0.05面色苍白治疗前4.12±0.95 4.11±0.94 0.06＞0.05治疗后1.46±0.39①0.74±0.18①②13.51＜0.05组别常规化疗组联合治疗组t值P值例数/例65 65头晕目眩治疗前3.86±0.83 3.86±0.82 0.07＞0.05治疗后1.35±0.36①0.61±0.17①②14.98＜0.05舌苔淡薄治疗前3.89±0.85 3.82±0.82 0.47＞0.05治疗后1.55±0.38①0.81±0.21①②12.81＜0.05脉细弱治疗前3.67±0.81 3.68±0.82 0.06＞0.05治疗后1.36±0.41①0.93±0.17①②10.35＜0.05

2.3 2组患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较表2结果显示：治疗前，2组患者的T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，联合治疗组的T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均较治疗前改善（P＜0.05），而常规化疗组的各项T淋巴细胞亚群指标均无明显改善（P＞0.05）；组间比较，联合治疗组对T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的改善作用均明显优于常规化疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组原发性肝癌患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较Table 2 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s）

表2 2组原发性肝癌患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较Table 2 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与常规化疗组治疗后比较

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2.4 2组患者治疗前后GP-73和GPC-3水平比较表3结果显示：治疗前，2组患者的GP-73及GPC-3水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的GP-73及GPC-3水平均较治疗前改善（P＜0.05），且联合治疗组对GP-73及GPC-3水平的改善作用均明显优于常规化疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组原发性肝癌患者治疗前后GP-73和GPC-3水平比较Table 3 Comparison of the levels of GP-73 and GPC-3 between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s）

表3 2组原发性肝癌患者治疗前后GP-73和GPC-3水平比较Table 3 Comparison of the levels of GP-73 and GPC-3 between the two groups of PHCC patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与常规化疗组治疗后比较

组别常规化疗组联合治疗组t值P值例数/例65 65 GP-73/（ng·mL-1）治疗前161.34±20.58 158.41±19.61 0.83＞0.05治疗后97.81±14.36①69.72±10.86①②12.57＜0.05 GPC-3/（ng·mL-1）治疗前11.68±2.59 11.62±2.57 0.13＞0.05治疗后7.16±1.84①4.83±1.06①②8.84＜0.05

2.5 2组患者近期疗效比较表4结果显示：治疗3个月后，联合治疗组的总有效率为95.38%（62/65），常规化疗组为76.92%（50/65），组间比较，联合治疗组的近期疗效明显优于常规化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组原发性肝癌患者近期疗效比较Table 4 Comparison of short-term efficacy between the two groups of PHCC patients [例（%）]

3 讨论

原发性肝癌是指起源于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，目前是我国第4位常见的肿瘤和第2位死亡率的恶性肿瘤，具有隐匿性强、进展速度快等特点[7]。其85%～90%病理类型为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），许多肝癌患者临床发现时已经失去手术切除的机会[8-10]。因此，针对该类患者多采用化疗方法进行控制，选择合适的化疗方案以缓解相关临床症状和提高患者免疫功能成为改善患者预后，延长患者生存期的重点所在[11]。

中医学认为，原发性肝癌的基本病机是肝血亏耗、痰瘀互结、积而成毒，治疗的关键是要明辨“瘀、毒、郁、虚”。本研究中所使用的软坚四逆散是由《伤寒杂病论》中的“下瘀血汤”与“四逆散”加减化裁而成，其中，山慈菇、半枝莲、龙葵清热解毒，散瘀活血；鳖甲滋阴潜阳，土鳖虫破血逐瘀，桃仁活血祛瘀，柴胡疏肝解郁，白芍柔肝止痛、平抑肝阳，枳壳理气宽中，莪术行气破血，枳实破气散痞，当归补血活血，甘草调和诸药，全方共奏攻补兼施、标本同治之功效。

本研究结果显示，治疗3个月后，联合治疗组的总有效率为95.38%（62/65），常规化疗组为76.92%（50/65），组间比较，联合治疗组的近期疗效明显优于常规化疗组，且其对胸闷气短、疲倦乏力、面色苍白、头晕目眩、舌苔淡薄、脉细弱等中医证候评分的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明采用软坚四逆散配合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌患者具有较好的近期疗效。

高尔基体糖蛋白73（GP-73）能够有效反映患者的肝功能与肝细胞破坏情况，而磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC-3）则能够实时反映肿瘤的形成、分化与转移情况[12-15]。本研究结果发现，治疗后，联合治疗组对GP-73及GPC-3水平的改善作用明显优于常规化疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示软坚四逆散的应用能够有效改善患者的肝功能，并能有效抑制患者肿瘤细胞的生长增殖情况。同时，治疗后，联合治疗组对T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的改善作用均明显优于常规化疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示联合使用软坚四逆散能够有效保护患者肝脏功能，改善患者机体免疫系统。

综上所述，采用软坚四逆散配合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌，能够有效改善患者近期疗效，缓解患者临床症状，改善免疫功能，并降低患者体内GP-73和GPC-3水平，为中西医结合治疗肝恶性肿瘤提供了新的思路和方法。