放化疗在胆囊腺鳞癌治疗中的预后价值

任超，王玺瑞，薛峰，张东，耿智敏，马清涌，仵正，王铮

（西安交通大学第一附属医院 肝胆外科，陕西 西安 710061）

胆囊癌是胆道最常见的恶性肿瘤，是六大常见胃肠道系统肿瘤之一，胆囊癌患者5 年总体生存率仅为5%[1-2]。胆囊腺鳞癌是较为罕见的胆囊恶性肿瘤病理类型，发病率约占胆囊癌的2%[3]，恶性程度高，进展迅速，治疗效果差。目前国内针对于胆囊腺鳞癌多为单中心的个案报道，主要治疗方案以手术为主，放化疗治疗效果不明确，没有分子生物标志物可用于预测腺鳞癌的预后[4-9]。本研究从美国国立癌症研究所“监测、流行病学和结果数据库”（Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）中获取大样本胆囊腺鳞癌患者资料，寻找胆囊腺鳞癌的独立预后因素，探讨放化疗对胆囊腺鳞癌患者预后的影响。

1 资料和方法

1.1 患者资料及纳入与排除标准

本研究从SEER-Stat 8.3.6软件提取了SEER数据库最新版本18个登记处的数据（1975—2016年），利用肿瘤疾病分类编码（ICD-O-3）中的解剖位置（C23.9胆囊癌）以及组织病理分型（8560/3腺鳞癌）[10-11]，从SEER数据库中筛选出病理确诊为胆囊腺鳞癌的患者594例，其中未行手术治疗者（n=104）、AJCC（第六版）TNM分期未知者（n=274）以及细胞学病理者（n=2）被排除，最终本研究共获得2004年1月至2015年12月间214例符合要求的胆囊腺鳞癌患者。

1.2 结局指标及研究变量

以患者总生存时间（overall survival，OS）为主要结局指标，研究变量包括年龄、性别、种族、分化程度、肿瘤大小、TNM分期（因第六版TNM分期在数据库中完整性较好，且按第七版TNM分期最终纳入样本量仅114例，故本研究TNM分期参照第六版）、放疗、化疗。年龄以65岁为界分为低龄组（＜65岁）和高龄组（≥65 岁）；肿瘤大小按照最大径中位数45 mm分为两组。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0和Graphpad 8.0统计软件进行分析，以患者最后生存状态为死亡作为终点事件，OS作为预后指标。正态分布的计量资料以均数（95%可信区间）表示。采用Kaplan-Meier中Log-rank法比较组间OS之间的差异，采用单因素及多因素Cox生存分析法判断胆囊腺鳞癌患者的预后因素，同时在不同的TNM分期和放化疗方式进一步的分层分析。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床病理数据分析

214 例胆囊腺鳞癌患者均进行了手术治疗，其中男女比例为1∶2.8，以女性多见；平均年龄为（69.14±11.66）岁（35～104岁），以65岁以上人群多见。TNM分期：I期52例，II期84例，III期11例，IV期67例，II期和IV期的患者占总人数的70.6%。行放疗的患者44例（20.6%），行化疗的患者91例（42.5%），化疗的人数是放疗人数的2.1 倍。具体临床特征见表1。

表1 胆囊腺鳞癌患者单因素Cox分析

2.2 胆囊腺鳞癌患者的生存分析

214 例胆囊腺鳞癌行手术切除的患者中，死亡179例，35例患者存活，中位生存时间为8个月（95%CI6.53～9.47），1 年生存率为34.4%，3 年生存率为17.1%，5年生存率为12.9%，见图1。

图1 胆囊腺鳞癌患者的总体生存曲线

2.3 单因素和多因素分析

不同临床病理特征的单因素分析结果显示，年龄、AJCC分期、T分期、M分期、放疗以及化疗均是胆囊腺鳞癌患者预后的影响因素（P＜0.05），而性别、种族、肿瘤最大径、分化程度、N分期与患者预后无明显相关性，见表2。

考虑AJCC分期与T分期、N分期相关，因此不可同时放入多因素Cox模型中。将单因素分析有统计学差异的影响因素（年龄、T分期、M分期、放疗、化疗）纳入多因素Cox分析模型进行多因素分析，结果显示，年龄（HR1.407，95%CI1.019～1.944，P=0.038）、M分期（HR2.219，95%CI1.595～3.086，P＜0.001）、放疗（HR1.609，95%CI1.010～2.564，P=0.045）、化疗（HR1.594，95%CI1.101～2.307，P=0.013）均是胆囊腺鳞癌患者独立预后因素，见表2。

表2 胆囊腺鳞癌患者多因素Cox分析

2.4 化疗联合放疗相比其他治疗的生存获益

214 例胆囊腺鳞癌患者中121 例未行放化疗（56.5%），49例（22.9%）仅行化疗，42例（19.6%）同时进行了放疗和化疗，考虑只有2例（0.9%）仅行放疗，不纳入统计分析中。结果表明，放化疗是胆囊腺鳞癌患者预后的影响因素，放疗联合化疗比其他两组的效果更好，HR仅为0.437（95%CI0.291～0.658），差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 化疗联合放疗相比其他治疗方式的单因素Cox回归分析

关于放化疗对预后的影响，分析发现，胆囊腺鳞癌患者未放化疗组中位生存时间5 个月（95%CI3.0～7.0），1年生存率25.8%，3年生存率12.9%；仅化疗组中位生存时间10个月（95%CI8.3～11.7），1年生存率30.6%，3年生存率11.7%；化疗联合放疗组中位生存时间16个月（95%CI9.7～22.3），1年生存率61.1%，3年生存率28.2%。结果表明，化疗联合放疗可以显著提高胆囊腺鳞癌患者的预后（χ2=12.25，P＜0.05），见图2。

图2 胆囊腺鳞癌患者不同放化疗方式总体生存曲线

2.5 放化疗方式的TNM分期亚组生存分析

关于TNM分期，I期、II期、III期、IV期胆囊腺鳞癌患者中位生存时间分别为23个月（95%CI8.9～37.1）、10个月（95%CI7.9～12.1）、8个月（95%CI4.9～11.1）、5个月（95%CI2.8～7.2），1年生存率分别为57.0%、39.3%、9.1%、15.2%。结果表明，越高级别分期的胆囊腺鳞癌患者预后更差（χ2=32.66，P＜0.05）。在I期胆囊腺鳞癌患者中，不同放化疗方式对预后的影响未见统计学差异（P＞0.05）；在II期和IV期的胆囊腺鳞癌患者中，不同放化疗方式是胆囊腺鳞癌患者预后的影响因素，放化疗组的预后明显优于仅化疗组（P＜0.05），这一结果提示，II期和IV期的胆囊腺鳞癌患者要充分考虑辅助治疗的应用，尤其是化疗和放疗的联合；11 例III期胆囊腺鳞癌患者的生存曲线同样表明，不同放化疗方式是胆囊腺鳞癌患者的预后因素，见图3、表4。

表4 不同TNM分期亚组胆囊腺鳞癌患者放化疗方式的单因素Cox分析

图3 胆囊腺鳞癌患者TNM分期分层分析

3 讨论

胆囊腺鳞癌是一种以腺癌和鳞状细胞癌混合为组织学特点的胆囊罕见恶性肿瘤类型[12-13]。有文献报道，胆囊腺鳞癌多发生于60岁以上女性，女性的发病率约为男性的3.8倍[14]。在本研究中胆囊腺鳞癌患者诊断年龄中位数为65岁，女性患者是男性的2.8倍，与之前研究相类似。在单因素分析中，诊断年龄≥65岁组的HR值为1.407，表明诊断年龄与胆囊腺鳞癌患者预后负相关；多因素分析表明，年龄是胆囊腺鳞癌患者的独立预后因素。

目前胆囊腺鳞癌推荐以根治性手术切除为最主要的治疗手段[4]，探讨放疗、化疗等辅助治疗的研究相对较少。黄勇等[15]认为，因胆囊癌对化疗的敏感性较差，对不能根治或晚期不能达到R0切除的患者，推荐以顺铂联合吉西他滨的化疗方案或局部放射治疗。本分析证实，放疗和化疗是胆囊腺鳞癌患者的独立预后因素，化疗联合放疗组中位生存时间16个月，未放化疗组中位生存时间5个月，仅化疗组中位生存时间10个月，因此化疗联合放疗可以显著提高胆囊腺鳞癌患者的预后。在TNM分期亚组生存分析中，II期及IV期的胆囊腺鳞癌患者放化疗的生存获益要明显优于仅化疗组和未放化疗组；而在III期患者中仅化疗组的预后要优于放化疗组，与II期和IV期患者的结论有所不同，这种不同可能是有限的样本量所导致的，需要增加样本量来证实该结论。需要注意的是，在明确放化疗在胆囊腺鳞癌治疗中的意义后，在围手术期如何选择合适的治疗时机，放化疗方案如何制定，仍需要进一步的研究。

Samuel等[11]对1988—2009年4 738例罕见病理类型的胆囊癌进行分析，结果得出高级别组织类型、高级别T分期、有淋巴结转移、腺鳞癌/鳞癌病理类型、未行手术治疗、肿瘤最大径≥5 cm的患者总体生存率和肿瘤特异性生存率更差。本分析与Samuel等研究报道相比较，有许多的不同之处：（1）本分析中病例资料收集的时间范围为2004—2015年，且胆囊腺鳞癌的样本量更大；（2）Samuel等人的研究侧重于罕见病理类型胆囊癌的预后因素，认为放疗是胆囊腺鳞癌的独立预后因素，缺少化疗相关数据的分析；本分析不仅探讨了胆囊腺鳞癌患者预后因素，还侧重于放化疗联合方式对胆囊腺鳞癌患者的预后意义。

Song等[12]回顾性分析了西安交通大学附属第一医院肝胆外科2008—2012 年24 例胆囊腺鳞癌、10例胆囊鳞癌以及377例胆囊腺癌，认为胆囊腺鳞癌/鳞癌患者的临床特征与胆囊腺癌患者相似，但腺鳞癌/鳞癌患者更易发生多个邻近器官浸润和淋巴结转移。有研究表明，胆囊腺鳞癌的恶性程度高，更容易侵犯周围邻近的器官，而淋巴结转移较晚，淋巴结和远处转移的发生率较低[16]。在本分析中，67例（31.3%）患者发生远处转移，66例（30.8%）患者发生淋巴结转移，以上结果不支持淋巴结转移和远处转移发生率低的观点，可能是由于仅筛选出存在TNM分期胆囊腺鳞癌的患者，存在选择偏倚。探讨胆囊腺鳞癌淋巴结转移和远处转移的特点尚需要更大样本的临床研究。

另外，在本次分析中，TNM分期为III期的胆囊腺鳞癌患者仅11例，存在选择偏移；SEER数据库只提供关于是否进行放疗、化疗的信息，没有提供与具体剂量、方案等有关的数据，也未提供是否R0/R1/R2切除，而这些因素均会影响胆囊癌的预后。因此，本次分析的结论还需要临床研究进一步确证。