肝细胞癌转化治疗研究进展

2023-01-03张璐王经琳任昊桢施晓雷

肝胆胰外科杂志 2022年1期

张璐，王经琳，任昊桢，施晓雷

（1.徐州医科大学鼓楼临床学院，江苏南京 210008；2.南京大学医学院附属鼓楼医院肝胆外科，江苏南京 210008）

肝细胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）是原发性肝癌的主要类型，是我国最常见的恶性肿瘤之一[1]。手术切除是实现肿瘤根治和保障患者长期生存的最重要方式。然而，行根治性切除的HCC患者5 年复发率高达80%，5年生存率也只有18%[2]。如何提高患者肿瘤的可切除率、延长术后生存时间是临床亟需解决的问题。分子靶向药物和免疫药物作为手术前转化治疗的一种新兴手段，在胃癌、结直肠癌等消化道肿瘤中已有突破性进展[3-4]，但在HCC领域仍未有统一的治疗方案。本文从HCC转化治疗入手，对分子靶向治疗和免疫治疗进展、晚期HCC转化治疗现状进行综述。

1 HCC分子靶向治疗及免疫治疗

分子靶向治疗和免疫治疗是目前治疗晚期HCC的新兴方法。索拉非尼（sorafenib）是第一个针对血管生成的分子靶向药物，随后治疗HCC的靶向药物不断涌现。此外，免疫疗法尤其是免疫检查点抑制剂药物，在HCC治疗领域受到越来越多的关注。这两种疗法为晚期HCC患者带来了新的希望。

1.1 分子靶向药物

1.1.1 索拉非尼：索拉非尼是一种多激酶抑制剂，主要针对血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、c-kit、STAT3途径和细胞周期。在最早的临床试验中，接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者与安慰剂组相比，总生存期（overall survival，OS）显著改善（10.7个月vs7.9个月，P=0.001）[5]。另一项临床随机试验中也显示了更好的中位OS（3 个月vs1.6个月，P＜0.01）[6]，从此奠定了索拉非尼在HCC治疗领域的地位。但是，也有临床实验表明[7]，索拉非尼作为晚期HCC患者的辅助治疗手段，显示在肿瘤复发和中位OS方面没有显著的改善，索拉非尼已经不能满足当今患者对靶向治疗的需求，新型靶向药物的应用是提高HCC预后的重要方法。

1.1.2 仑伐替尼（lenvatinib）：仑伐替尼是一种针对EGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR、RET和c-kit的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在晚期不能手术切除的HCC患者II期临床试验中，仑伐替尼的中位OS和无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为18.7个月和12.8个月[8]。在III期临床试验中，与索拉非尼进行比较，仑伐替尼显示出更好的PFS（7.4个月vs3.7个月；P＜0.0001）和中位OS（8.9个月vs3.7个月；P＜0.0001），甚至仑伐替尼的客观缓解率更高（根据改良RECIST标准，为24%vs9%）[9]。

1.1.3 卡波替尼（cabozantinib）：卡波替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向AXL、MET和VEGFR2蛋白发挥作用。该药物在一线用药索拉非尼治疗晚期HCC无效后，展现出控制肿瘤进展的效果。在一项II期临床试验中，卡波替尼治疗后患者的中位PFS和OS分别为5.2 个月和11.5 个月，肿瘤消退率和客观缓解率分别为78%和5%[10]。在III期临床试验中，与安慰剂相比，卡波替尼治疗后患者的的PFS（5.2个月vs1.9个月，P＜0.0001）和中位OS（10.2个月vs8.0个月，P=0.004）更好，其治疗效果具有统计学差异[11]。

1.1.4 雷莫芦单抗（ramucirumab）：雷莫芦单抗是一种阻断VEGFR-2 的人IgG1 单克隆抗体，已被美国FDA批准用于治疗索拉非尼后疾病进展的晚期HCC。在一项II期临床试验中，雷莫芦单抗的中位OS为12个月[12]。在一项III期临床试验中[13]，雷莫芦单抗在AFP水平升高（＞400 ng/mL）的晚期HCC患者中应用，雷莫芦单抗组的中位OS（8.5个月vs7个月，P=0.01）和PFS（3个月vs1.6个月，P＜0.01）相比卡波替尼组明显更好。当前，雷莫芦单抗的临床试验展现出积极效果，为HCC分子靶向治疗提供了更多的选择。

1.2 免疫治疗药物

1.2.1 纳武利尤单抗（nivolumab）：纳武利尤单抗是第一个抗PD-1 的人IgG4 单克隆抗体，已经被FDA批准用于黑色素瘤的治疗。一项I/II期临床试验(CHECKMate-040)评估了纳武利尤单抗在晚期HCC患者中的作用，显示纳武利尤单抗具有长期效果，可以延长HCC患者的OS[14]。在剂量递增阶段，中位OS为15个月，总缓解率（overall remission，OR）为15%。在治疗过程中，纳武利尤单抗表现出极好的安全性和耐受性，在治疗晚期HCC患者方面具有很大的潜力。基于这项临床试验，纳武利尤单抗于2017年9月被FDA正式批准用于HCC患者的二线治疗[15]。此外，一项名为CHECKMate-459（NCT02576509）的III期临床研究正在进行中，以比较纳武利尤单抗和索拉非尼对晚期HCC患者的疗效[16]。

1.2.2 帕博利珠单抗（pembrolizumab）：帕博利珠单抗是一种抗PD-1的单克隆抗体，是FDA批准用于临床的第一个PD-1抑制剂。Keynote-224试验显示，帕博利珠单抗对之前接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者是安全有效的，PFS为4.8个月[17]。另外，Keynote-240 是一项III期临床试验，旨在比较帕博利珠单抗和安慰剂对照的有效性和安全性，在之前接受过索拉菲尼治疗疾病仍进展的HCC患者中，帕博利珠单抗改善了患者OS和PFS，与安慰剂相比死亡风险降低了22%[18]。

1.2.3 替西利姆单抗（tremlimumab）：替西利姆单抗是针对CTLA-4的IgG2单克隆抗体，CTLA-4是第一个应用于临床试验的免疫检查点抑制剂。在替西利姆单抗治疗晚期HCC和慢性丙型肝炎患者的II期临床试验中，替西利姆单抗的疗效显著，疾病控制率（disease control rate，DCR）高达76.4%，PFS为8.2个月，疾病进展时间（time-to-progression，TTP）为6.5个月[19]。目前，有一项多中心的I/II期临床试验[20]，旨在评估替西利姆单抗和德瓦卢单抗（durvalumab）联合治疗不能切除的HCC的效果，这种联合疗法显示出更好的有效性和安全性。

1.3 联合治疗

在大多数肿瘤中，单独使用分子靶向药物或免疫检查点抑制剂，其疗效都很有限，而且肿瘤容易产生耐药性。近年来，为进一步提高现有靶向药物的疗效，扩大免疫治疗的应用范围，分子靶向药物联合免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的临床试验得到广泛开展。并且联合疗法具有协同作用，能显著提高疗效。

1.3.1 阿替利珠单抗（atezolizumab）+贝伐单抗（bevacizumab）：一份临床报告显示，作为一线治疗的组合，阿替利珠单抗和贝伐单抗在晚期HCC患者中发挥了强大的疗效，联合治疗后客观缓解率（objective response rate，ORR）为34%，6个月PFS率为71%[21]，这种联合疗法比单用阿替利珠单抗更有效。另一项III期试验评估了阿替利珠单抗加贝伐单抗联合索拉非尼治疗不能切除的HCC的疗效，研究显示，与索拉非尼单一治疗相比，索拉菲尼与阿替利珠单抗加贝伐单抗联合治疗后患者的OS和PFS显著改善[7]。目前，FDA已经批准阿替利珠单抗加贝伐单抗作为治疗晚期或转移性HCC的一线治疗方案。

1.3.2 帕博利珠单抗+仑伐替尼：在一项Ib期临床试验中，研究招募了104例受试患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗后患者的中位OS为10.6个月，其ORR为46.0%，PFS为9.3 个月，有3%的患者发生了3 级及以上的治疗相关不良事件[22]。帕博利珠单抗加仑伐替尼在HCC中具有良好的抗肿瘤活性，这一组合的III期临床试验（NCT03713593）目前正在进行中[23]，并已完成招募阶段。

1.3.3 伊匹单抗（ipilimumab）+纳武利尤单抗：一项基于148 例晚期HCC患者的临床研究显示[24]，伊匹单抗加纳武利尤单抗治疗后患者的中位OS为22.8个月，ORR为22%；而纳武利尤单抗单一治疗晚期HCC患者的中位总生存期为15.1个月，ORR为14%。这提示联合用药在ORR方面效果更好，能更明显地改善预后。

2 晚期HCC的转化治疗现状

总的来说，近年来分子靶向治疗和免疫治疗是对传统治疗的重大突破，这两种疗法的组合将是HCC转化治疗的趋势。其次，通过手术及介入方式增加剩余肝脏体积，也是转化治疗的有效方式。虽然目前可供选择的HCC治疗方式较多，但仍然建议选择合适的转化治疗方案并制定个性化的治疗策略。

2.1 不可切除HCC的药物转化治疗

不可切除的HCC患者疾病进展快，总体生存率差。分子靶向药物及免疫药物可以使部分HCC患者肿瘤体积缩小，肝内外转移得到缓解，为手术提供机会。一项关于卡博替尼联合纳武利尤单抗的临床实验结果显示，36例晚期HCC的ORR为20.5%，OS为21.5月[25]。孙惠川等[26]报道，60例初始不可切除的肝癌患者接受PD1抑制剂联合TKI治疗后，9例进行了手术切除，其中5 例的肿瘤已达到病理学完全缓解(complete pathologic response，pCR)，转化切除率为15.9%。卢实春等[27]报道35例合并大血管侵犯的HCC患者接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗后，10例进行R0切除，其中3例肿瘤达到pCR，转化成功率为30.3%。随着HCC靶向治疗、免疫治疗及化疗方案的不断优化更新，不可切除HCC降期转化率明显提高，HCC生存期也相应得到提高。

2.2 不可切除HCC的其他转化治疗

未来肝脏残留（future liver remnant，FLR）大小和功能不足是HCC患者无法行根治性切除的重要原因。门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）、联合肝脏离断及门脉结扎的分次肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS），以及钇90（90Y）放射栓塞等方法可促进部分患者的残余肝体积增长，从而实现转化切除[28]。

2.2.1 门静脉栓塞（PVE）：PVE已在临床长期使用，其转化成功率为60%～80%，并发症发生率约10%～20%[29]。PVE后剩余肝脏增生耗时相对较长（通常需4～6周），在此期间肿瘤有进展可能。此外，PVE术后超过20%的患者因肿瘤进展或剩余肝脏增生体积不足而失去手术机会[30]。

2.2.2 联合肝脏离断及门脉结扎的分次肝切除术（ALPPS）：ALPPS通常可在1～2 周诱导高达47%～192%的剩余肝脏增生率，远高于PVE。因两期手术间隔短，故能最大程度减少肿瘤进展风险，肿瘤切除率达95%～100%。Chan等[31]研究显示，2002—2018 年148 例接受ALPPS的HCC患者和33 例接受PVE的HCC患者手术切除率有统计学差异（97.8%vs67.7%，P＜0.001），两组在疾病复发率以及生存率方面无明显差异。对于PVE失败的HCC患者依然可以采用ALPPS来快速诱导剩余肝脏增生[32]。

2.2.390Y放射栓塞：90Y放射栓塞患者更容易耐受，不良事件更少，是PVE的合理替代方案。作为一种肝切除或肝移植的桥接疗法，现有数据表明，与PVE的单纯血管栓塞相比，90Y还具有抗肿瘤作用，其有效性和适应性更高[33]。

2.3 临界可切除HCC的转化治疗

临界可切除HCC是指具有肝切除手术指征，但具有高度手术风险及复发风险的HCC，针对临界可切除HCC的转化治疗是改善HCC整体预后的重要步骤。在一项针对HCC围手术期辅助免疫治疗的随机临床研究中发现，患者经纳武利尤单抗加伊匹单抗治疗后行手术切除，pCR为33.3%，明显提升了手术安全性，并降低了术后复发率[34]。一项关于卡博替尼加纳武利尤单抗联合治疗的研究纳入了15例临界可切除HCC，治疗后其中12 例接受了手术切除，5例肿瘤达到主要病理学缓解，转化切除率为80%[35]。