曲普瑞林联合重组人生长激素治疗中枢性性早熟女童的效果观察

臧亚勤，徐 亮，沈耀红

性早熟是临床常见小儿内分泌疾病，通常指男孩9岁前、女孩8岁前出现第二性征，此病以女孩多见[1]。性早熟按照发病机制分为中枢性性早熟(CPP)及外周性性早熟，CPP一般以特发性性早熟常见，影响患儿当前身心发育及最终成年身高[2]。目前一般采用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)如曲普瑞林治疗CPP，以抑制性发育，推迟性早熟进展，但很难平衡骨生长[3]。GnRHa联合重组人生长激素(rhGH)能抑制骨龄过快进展，促进骨骼生长，达到更好的成年身高[4]。故本文观察曲普瑞林联合rhGH治疗CPP女童的效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年8月—2019年8月来我院就诊的CPP女童96例，纳入标准：①符合CPP诊断标准[5]；②8岁前第二性征开始发育；③骨龄大于实际年龄1岁以上。排除标准：①生长激素缺乏或骨骼发育存在障碍患儿；②伴甲状腺功能减退症患儿；③由于中枢神经系统肿瘤等导致CPP患儿和肾上腺疾病或其他肿瘤引起的外周性性早熟患儿；④伴有心理及情感障碍患儿。96例据治疗方法不同分为观察组和对照组各48例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 对照组予注射用曲普瑞林[博福-益普生(天津)制药有限公司，注册证号H20140298]肌内注射，首剂100 μg/kg，每4周1次，并据患儿性征发育、子宫卵巢乳腺B超、性激素水平等调整剂量，最大剂量≤3.75 mg，治疗1年。观察组在对照组基础上联合rhGH(中山未名海济生物有限公司，国药准字S20053034)0.12～0.20 U/(kg·d)每日1次睡前30 min皮下注射，治疗1年。

1.3观察指标

1.3.1子宫体积、卵巢体积、乳房分期比较：所有患儿治疗前后行B超检测子宫、卵巢体积及乳房分期，按照椭球体积计算：V=(π/6)×长×宽×高。

1.3.2性激素水平：所有患儿治疗前后行促性腺激素释放激素(LHRH)激发试验，试验前晚22：00禁食，次日空腹，静脉推注戈那瑞林2.5 μg/kg(最大剂量100 μg)后0、30、60、90 min分别取患儿静脉血2 ml，离心取上清液，检测血清促卵泡激素(FSH)、促黄体生成素(LH)及雌二醇(E2)水平。

1.3.3生长指标：治疗前后，所有患儿摄左手X线正位片，采用Greulich-Pyle法[6]测量骨髓(BA)，并计算骨龄差值(ΔBA)；测量所有患儿身高及体质量，计算体质量指数(BMI)；采用Bayley-Pinneau法预测成人终身高(PAH)[7]，比较年平均生长速度(ΔGV)、身高标准差分值(HtSDS-BA)[8]。

1.3.4血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)：治疗前后，取患儿空腹静脉血3 ml，离心取上清液，采用ELISA法检测血清IGF-1、IGFBP-3水平。

1.3.5不良反应：记录治疗期间2组不良反应。

2 结果

2.1子宫体积、卵巢体积、乳房分期比较 治疗后，2组子宫体积、卵巢体积及乳房分期均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05，P<0.01)，见表1。

表1 2组中枢性性早熟患儿治疗前后子宫体积、卵巢体积、乳房分期比较

2.2性激素水平比较 治疗后，2组LH、FSH、E2水平均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05，P<0.01)，见表2。

表2 2组中枢性性早熟患儿治疗前后性激素水平比较

2.3生长指标比较 治疗后，2组ΔBA均较治疗前下降(P<0.05)；治疗后，2组PAH均升高，且观察组高于对照组(P<0.05)；治疗后，观察组ΔGV、HtSDS-BA较治疗前升高，对照组ΔGV、HtSDS-BA较治疗前降低，且观察组ΔGV、HtSDS-BA高于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 2组中枢性性早熟患儿治疗前后生长指标比较

2.4IGF-1、IGFBP-3水平比较 治疗后，观察组IGF-1、IGFBP-3水平高于治疗前，对照组IGF-1、IGFBP-3水平低于治疗前，且观察组IGF-1、IGFBP-3水平高于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表4。

表4 2组中枢性性早熟患儿治疗前后IGF-1、IGFBP-3水平比较

2.5不良反应比较 治疗期间，2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 2组中枢性性早熟患儿不良反应比较[例(%)]

3 讨论

CPP是由于下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)过早启动所导致的一种内分泌疾病，会使得第二性征过早出现，女孩患病率比男孩高10倍[9]。儿童性激素提前分泌，会导致身体发育较快，骨骼闭合时间提前，影响成年后身高[10]。曲普瑞林具有较强的生物活性及较长的半衰期，能显著抑制CPP女童的性腺功能，减低性激素分泌，从而延长骨生长时间；但有研究表明其会破坏正常的骨骺生长板，影响最终成年身高[11]。rhGH与人体自分泌生长激素结构相同，能够作用于儿童骨骺生长板，提高生长速度，促进骨骼线性生长，从而改善最终成年身高[12]。

LH、FSH是垂体分泌的主要促性腺激素，作用于女性性腺器官卵巢，在性早熟患儿中水平升高；伴随着生殖器官成熟，E2水平也随之升高[13]。本研究治疗后，2组子宫体积、卵巢体积及乳房分期均低于治疗前，LH、FSH、E2水平均低于治疗前，且观察组低于对照组。曲普瑞林能抑制LH和FSH分泌，使性腺发育和性甾体信号中断，从而使性激素水平下降；rhGH对曲普瑞林有增效作用，二者协同可使HPG轴功能亢进程度好转，第二性征消退[14]。

研究表明，身高生长速度与BA及雌激素水平相关，性早熟会促使骨骼发育加速，从而影响最终成年身高[15]。本研究治疗后，观察组PAH、ΔGV、HtSDS-BA水平高于对照组。曲普瑞林能抑制LH和FSH分泌，从而解除雌激素对骨骺成熟的促进作用，减缓BA进展，而rhGH能有效阻止骨骺过早融合，延缓骨骺成熟，同时弥补曲普瑞林限制骨生长的不足，有益于改善最终成年身高。

IGF-1对促进骨生长发育意义重大，其水平升高是青春期开始的信号；IGFBP-3是IGF-1的主要连接蛋白，可延长IGF半衰期，从而利于促进儿童骨生长。本研究治疗后，对照组IGF-1、IGFBP-3水平低于治疗前，而观察组IGF-1、IGFBP-3水平明显高于治疗前。GnRHa会抑制血液中游离的IGF-1分泌，从而减缓骨骼生长速度；但是rhGH能促进血液中游离的IGF-1分泌，提高血液IGFBP-3水平，有效提高生长速度，维持生长/成熟的正平衡，发挥提高成年身高作用。本文2组不良反应总发生率比较无明显差异，说明曲普瑞林联合rhGH治疗不会增加不良反应的发生。

综上，曲普瑞林联合rhGH治疗能降低CPP女童性激素水平，减缓性腺发育，改善IGF-1、IGFBP-3水平，延缓骨骺成熟，改善最终成年身高，且具有一定安全性。